Diseño del estudio
Este ensayo aleatorizado, ciego a los participantes y controlado con simulacro se llevará a cabo en el Hospital Long-Hua afiliado a la Universidad de Medicina Tradicional China de Shangai. El protocolo de este ensayo se informa en base a los Elementos de Protocolo Estándar: Recomendaciones para Ensayos de Intervención (SPIRIT) 2013 Lista de control: definición de elementos de protocolo estándar para ensayos clínicos (archivo adicional 1). El estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética del Hospital Long-Hua (número de aprobación ética: 2016LCSY028) y registrado en la plataforma del Registro de Ensayos Clínicos de China (Chictr) desde el 29 de diciembre de 2018 (número de registro: ChiCTR1800020444). En la Fig. 1 se muestra un diagrama de flujo del ensayo.
Diagrama de flujo
Reclutamiento de pacientes
Los pacientes que cumplan los criterios diagnósticos de 2012 de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) para la DPN serán reclutados en los departamentos de endocrinología del Hospital Long-Hua Hospital afiliados a la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái en Shanghái, China. Los carteles de reclutamiento se publicarán en el hospital y se subirán a las redes sociales (WeChat) desde octubre de 2016 hasta diciembre de 2021. Todos los pacientes deberán proporcionar un consentimiento informado por escrito (archivo adicional 2) antes de la aleatorización.
Criterios de inclusión
Se permitirá la inscripción de los participantes que cumplan todos los requisitos siguientes:
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De 18 a 75 años de edad (ambos sexos)
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Pacientes que cumplan el diagnóstico de DPN definido por la ADA en 2005
- a.
La DPN se define como la presencia de síntomas y/o signos de disfunción nerviosa periférica en personas con diabetes, tras la exclusión de otras causas
- b.
La PNP se define como la alteración de la sensibilidad a la presión y (1) la alteración de la sensibilidad al dolor o (2) la alteración de la sensibilidad a la vibración o (3) el reflejo aquileo
- a.
- Simétrica y predominantemente sensorial, comenzando por los miembros inferiores en sentido distal y extendiéndose gradualmente en sentido proximal en una distribución de guantes y medias
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Capacidad para comprender los procedimientos del estudio y voluntad de cumplirlos durante todo el período de estudio
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Consentimiento informado por escrito
Criterios de exclusión
Se excluirán los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios:
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Normas de alimentación causadas por condiciones distintas a la diabetes (e.g., abuso de alcohol, quimioterapia, causas hereditarias, inflamación crónica o NP idiopática)
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Enfermedades psiquiátricas que no sean depresión leve
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Trastornos cardiovasculares, hepáticos, renales, respiratorios o hematológicos graves o inestables
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Por favor, no se permite la participación de los participantes en el estudio, o hematológicos
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Haber recibido tratamiento de acupuntura en los últimos 3 meses
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Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
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Personal de la unidad de investigación directamente relacionado con el estudio y sus familiares directos
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Incapacidad para dar el consentimiento informado o seguir las instrucciones del estudio debido a alteraciones del lenguaje, déficits cognitivos graves o falta de tiempo
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Participando actualmente en otros ensayos clínicos
Randomización y ocultación de la asignación
Todos los pacientes elegibles serán asignados aleatoriamente al grupo de acupuntura manual (MA) o al grupo de acupuntura simulada (SA) en una 1:1 proporción. La secuencia de aleatorización bloqueada será generada por ordenador (Excel) por un estadístico independiente, que no estará involucrado en la implementación y el análisis estadístico del ensayo. La asignación se colocará dentro de sobres opacos sellados y numerados secuencialmente que se abrirán sólo después de la inscripción. La asignación del tratamiento se revelará a los acupuntores fuera de la vista de los pacientes para garantizar el cegamiento. Para reducir el riesgo de sesgo del observador, se evitará que los acupuntores discutan los tratamientos o los resultados anteriores con los pacientes. La secuencia de asignación aleatoria y los sobres opacos sellados serán guardados por separado por dos investigadores específicos. El coordinador de la investigación clínica será responsable de inscribir a los pacientes, obtener el consentimiento informado y solicitar la aleatorización.
Enmascaramiento
Debido a la naturaleza de la acupuntura, el enmascaramiento de los acupuntores es bastante difícil de lograr. Los pacientes, los evaluadores de resultados y los estadísticos que realicen los análisis estadísticos estarán cegados a la asignación de grupos. Los tratamientos que recibieron los sujetos no se revelarán hasta que se haya completado el análisis estadístico.
Intervenciones
El tratamiento será realizado por acupuntores autorizados que tengan al menos 5 años de experiencia en acupuntura. Todos los acupuntores recibirán formación sobre cómo localizar los puntos de acupuntura, puncionar y manipular las agujas antes de los ensayos. Se aplicará un dispositivo de placebo en ambos grupos para una mejor aplicación de la ceguera. Los tratamientos de MA y SA consistirán en 24 sesiones a lo largo de 12 semanas (40 minutos por sesión, dos sesiones por semana). La acupuntura se interrumpirá si los pacientes sufren algún acontecimiento adverso (EA) grave.
Acupuntura manual
Los pacientes asignados al grupo MA recibirán tratamiento con agujas que se insertarán en los puntos de acupuntura preespecificados a través del dispositivo placebo. Los acupuntos obligatorios y adicionales adoptados en este protocolo se desarrollan a partir de las experiencias clínicas de los expertos en acupuntura. Los puntos de acupuntura obligatorios son Zhongwan (CV12), Weiwanxiashu bilateral (EX-B3), Ganshu bilateral (BL18), Pishu bilateral (BL20), Shenshu bilateral (BL23), Zusanli bilateral (ST36), Yanglingquan bilateral (GB34), Sanyinjiao bilateral (SP6), Taixi bilateral (KI3) y Bafeng (EX-LE10). Se añadirán otros puntos de acupuntura, Baxie (EX-UE9), cuando los síntomas de los pacientes aparezcan no sólo en las extremidades inferiores, sino también en las superiores. Todos los puntos de acupuntura están localizados de acuerdo con las localizaciones de acupuntura estándar de la OMS y se exponen en la Tabla 1 y la Fig. 2. Tras la desinfección de la piel, se insertan agujas de acupuntura desechables de acero inoxidable (0,25 × 25 mm o 0,25 × 40 mm, suministradas por Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd., China) se insertarán en la piel del punto de acupuntura (a unos 10-20 mm de profundidad), y a continuación se realizarán manipulaciones de giro, elevación y empuje en todas las agujas durante al menos 10 s para alcanzar el De qi (una sensación de composición que incluye dolor, entumecimiento, distensión y pesadez), que se cree que es un componente esencial para la eficacia de la acupuntura. En primer lugar, se pincharán CV12, ST36, GB34, SP6, KI3, EX-LE10 y EX-UE9 cuando los pacientes estén en posición supina. A continuación, se pincharán EX-B3, BL18, BL20 y BL23 cuando los pacientes estén tumbados. Las agujas se mantendrán en estos puntos de acupuntura durante 20 minutos.
Localizaciones de los puntos de acupuntura
Acupuntura simulada
Los pacientes del grupo SA recibirán acupuntura simulada. El procedimiento y la duración del tratamiento en el grupo SA serán idénticos en el grupo MA, excepto que las agujas (0,25 × 25 mm, punta roma, proporcionadas por Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd., China) son de punta roma y no habrá penetración en la piel ni manipulación de la aguja para el De qi.
Aunque es difícil establecer un control de placebo elegible, el uso de agujas de punta roma que no penetran en la piel del paciente es el enfoque más común para administrar tratamientos simulados entre los ensayos de acupuntura, según una revisión de la literatura . Además, este estudio excluirá a quienes hayan recibido tratamiento de acupuntura en los últimos 3 meses y puedan distinguir la AS de la AM. Se adoptó el mismo control sin penetración de la piel en los puntos de acupuntura y se logró enmascarar a los pacientes con DPN . Además, se pedirá a todos los pacientes que adivinen qué tratamiento han recibido para comprobar los efectos de enmascaramiento del paciente en la semana 12.
Tratamientos concurrentes
Los participantes recibirán la atención sanitaria habitual que se proporciona a todos los demás pacientes con DPN. Estos tratamientos incluyen el control de la glucosa, las terapias antihipertensivas, el control de la dislipidemia, los analgésicos y los tratamientos neurotróficos, si son necesarios. Se registrará toda la información relativa al uso de medicamentos (incluyendo la fecha de administración, los tipos y la dosis). Esto contribuirá a mejorar la adherencia.
Seguimiento
Después de los tratamientos de 12 semanas, todos los participantes entrarán en un período de seguimiento adicional de 3 meses. Durante este tiempo, recibirán la atención sanitaria habitual que se proporciona a todos los demás pacientes con DPN. Sin embargo, no se permitirá el tratamiento de acupuntura durante el seguimiento.
Resultados
Resultado primario
El resultado primario es la velocidad de conducción del nervio motor peroneo (VCNP) que se evaluará al inicio y en la semana 12 después de la aleatorización.
Resultados secundarios clave
Los resultados secundarios incluyen la amplitud del potencial de acción del nervio motor peroneal (MNAP peroneal) y el período latente (MNLP peroneal), la velocidad de conducción del nervio sensorial sural (SNCV sural), la amplitud del potencial de acción (SNAP sural) y el período latente (SNLP sural). Las medidas de resultado se evaluarán al inicio y en la semana 12 después de la aleatorización.
Las medidas de resultado secundarias adicionales incluyen la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la glucosa plasmática en ayunas (FPG), la glucemia posprandial de 2 horas (2hPG), el índice de masa corporal (IMC) y la presión arterial (PA). Las medidas de resultado se evaluarán al inicio y en la semana 12 después de la aleatorización.
Puntuación del Instrumento de Detección de Neuropatía de Michigan (MNSI)
El MNSI es una evaluación clínica y semicuantitativa de la neuropatía que incluye la historia clínica y la evaluación física. La historia clínica será completada por los pacientes con puntuaciones que oscilan entre 0 y 13. La evaluación física será completada por los profesionales de la salud con cinco indicadores y la puntuación agregada que oscila entre 0 y 10: aspecto del pie (0 y 1 para normal y anormal, respectivamente), ulceración (0 y 1 para normal y anormal, respectivamente), reflejo del tobillo (0, 0.5 y 1 para normal, reforzado y ausente, respectivamente), prueba de vibración (0, 0,5 y 1 para normal, debilitado y ausente, respectivamente) y examen con monofilamento (0, 0,5 y 1 para normal, debilitado y ausente, respectivamente) de los pies de ambos lados. La medición del resultado se evaluará al inicio, en la semana 12 y en el mes 6 después de la aleatorización.
Calidad de vida (QoL)
La QoL específica de la enfermedad se evaluará al inicio y en la semana 12, en el mes 6 después de la aleatorización utilizando la escala de calidad de vida específica de la diabetes (DSQL). La escala consta de cuatro dominios: interferencia (12 ítems), psicología (8 ítems), relaciones sociales (4 ítems) y tratamiento (3 ítems). Cada ítem se mide con una escala Likert de 5 puntos que va de «nada» a «extremadamente». Las puntuaciones más altas indican una peor QoL.
Evaluación global de la DPN por parte de los pacientes
La evaluación global de la DPN por parte de los pacientes se realizará mediante una escala Likert de 5 puntos en la semana 12. Se pedirá a los pacientes que respondan a la siguiente pregunta: «Teniendo en cuenta todas las formas en que le afecta su DPN, ¿cómo se encuentra hoy?». 1 = muy mal; 2 = mal; 3 = regular; 4 = bien; o 5 = muy bien.
Evaluación del cegamiento
Para comprobar los efectos del cegamiento del paciente, se pedirá a todos los pacientes que adivinen su asignación de grupo en los 2 minutos posteriores a la última sesión de tratamiento en la semana 12 de la siguiente manera: «¿En qué grupo cree que está?» A. acupuntura tradicional; B. acupuntura modificada; o C. no estoy seguro.
Credibilidad y expectativa
La credibilidad y la expectativa de los pacientes se evaluarán mediante un cuestionario de credibilidad/expectativa en escala Likert (véase la tabla 2) antes del primer tratamiento.
Eventos adversos
Los datos de los EAs documentarán la ocurrencia, duración y gravedad de las reacciones adversas (síntomas y signos), y cómo se resolvió (o no) el evento durante el tratamiento. Basándose en su posible asociación con el procedimiento de punción de acupuntura, los acupuntores y los especialistas relacionados clasificarán los EA como relacionados con el tratamiento o no dentro de las 24 horas siguientes a su aparición. Los EA más comunes relacionados con el tratamiento son el hematoma subcutáneo local, el picor en los lugares de inserción de las agujas, el dolor continuo después de las agujas, los mareos, etc. A todos los participantes se les realizarán análisis de sangre rutinarios, pruebas de la función hepática (alanina transaminasa y aspartato transaminasa) y de la función renal (creatinina sérica y nitrógeno ureico en sangre). Estas pruebas se realizarán dos veces, después de la aleatorización y al final del período de tratamiento de 12 semanas. Los acontecimientos adversos graves se comunicarán al Comité de Ética Médica y el participante será tratado con la terapia convencional pertinente o con hospitalización si es necesario (se revelará la intervención asignada al participante).
Evaluación de la seguridad
Se pedirá a los pacientes que evalúen la seguridad de los tratamientos después de 12 semanas de tratamiento, utilizando una escala de cuatro grados: seguro, relativamente seguro, inseguro y muy inseguro.
Sensación durante el tratamiento
Se preguntará a los pacientes sobre su sensación durante cada período de tratamiento de la siguiente manera: «¿Qué sensación siente durante el tratamiento? A. dolor; B. distensión; C. dolor; D. ninguna sensación; E. otra, por favor, especifique___»
Uso de la medicación
Registro de uso de la medicación: Los participantes recibirán un registro impreso para anotar su consumo diario de medicamentos prescritos. Mediremos los resultados en la semana 12.
El calendario de inscripción, intervenciones y evaluaciones se presenta en la Fig. 3.
El calendario de matriculación, intervenciones y evaluaciones
Recogida de datos, gestión y seguimiento
Todos los investigadores, incluidos los acupuntores, los evaluadores de resultados y los estadísticos, recibirán formación sobre la gestión de datos. Los Formularios de Informe de Casos (CRF) se completarán y se introducirán dos veces en el sistema de Captura Electrónica de Datos (EDC) por dos investigadores independientes para garantizar la exactitud de los datos.
Todos los documentos de la investigación, incluyendo tanto los archivos en papel como los documentos electrónicos, se conservarán durante al menos 5 años después de la publicación. Si los revisores o lectores tienen alguna pregunta sobre nuestros datos publicados, pueden ponerse en contacto con el autor correspondiente para acceder a los datos originales o visitar ResMan (http://www.medresman.org/uc/project/projectadd.aspx). La información privada de los pacientes, incluidos el nombre, el número de teléfono y el número de identificación, será anónima para garantizar la confidencialidad de los participantes.
La seguridad de este estudio será supervisada por un equipo formado por expertos clínicos independientes y estadísticos con acceso a los datos no cegados de la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad (DSMB) del centro de evaluación clínica del Hospital Long-Hua, afiliado a la Universidad de MTC de Shanghái. El DSMB es independiente del patrocinador, de los intereses en competencia y del centro de investigación y revisará el rendimiento y la seguridad del ensayo cada 6 meses.
Los criterios para desenmascarar y suspender las intervenciones asignadas para cualquier participante del ensayo que experimente EA graves relacionados con la acupuntura se han descrito previamente. El DSMB revelará la intervención asignada a un participante y tomará la decisión final sobre la finalización del ensayo.
Métodos estadísticos
Tamaño de la muestra
En base a los resultados de un estudio anterior, se estimó que un tamaño de la muestra de 47 participantes por grupo proporcionaría un poder del 80% para detectar una diferencia entre grupos de 2,4 m/s de mejora de la velocidad de conducción del nervio peroneo común, con una desviación estándar conjunta de 4,15 m/s y un nivel alfa de 0,05. La asunción de una tasa de abandono conservadora del 20% en cualquier grupo aumenta el tamaño de la muestra a 59 participantes por grupo o 118 participantes en total.
Análisis estadístico
El análisis estadístico será realizado por un estadístico independiente que no conoce la asignación de grupos. Para el análisis de los datos se utilizará el programa SPSS 21.0 (IBM SPSS Statistics, Nueva York, Estados Unidos). El nivel de significación se establecerá en α < 0,05 con una prueba a dos bandas. Los datos continuos se representarán mediante la media ± desviación estándar o la mediana (rango), y los datos categóricos se representarán mediante el porcentaje. Todos los análisis de eficacia se realizarán con el enfoque de intención de tratar (ITT). Para el análisis ITT, la población consistirá en todos los pacientes que hayan sido aleatorizados. Los datos que falten se imputarán mediante el método de la última observación realizada (LOCF). Las variables continuas se compararán mediante la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, según corresponda. Las variables categóricas se compararán mediante la prueba exacta de Fisher o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, según corresponda. Se utilizará el análisis de covarianza (ANCOVA) o la regresión logística para el análisis y ajuste de las características basales que difieran significativamente entre dos grupos.
Etica y difusión
El protocolo del estudio, que sigue los principios de la Declaración de Helsinki, ha sido aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Long-Hua afiliado a la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghái desde el 7 de julio de 2016 (Número de aprobación: 2016LCSY028) y registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de China, ChiCTR1800020444. Los resultados se difundirán a través de publicaciones revisadas por pares, una tesis de maestría o presentaciones en conferencias. Los datos se anonimizarán antes de la publicación para evitar la identificación de los participantes individuales.