La llegada de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs) ha dado paso a una nueva era en el manejo de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+). Aunque, como grupo, estos inhibidores han dado lugar a una de las terapias dirigidas de mayor éxito en la leucemia, la LLA Ph+ sigue siendo una enfermedad formidable. A diferencia de la leucemia mieloide crónica (LMC), en la que los TKIs conducen a respuestas dramáticas y duraderas como agentes únicos, la biología de la LLA Ph+ es mucho más compleja y los tratamientos complementarios son obligatorios. Estas pueden incluir corticosteroides, quimioterapia, terapias basadas en anticuerpos o, incluso, trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Es evidente que existen otros genes o mutaciones que afectan al resultado de la LLA Ph+. Las anomalías cromosómicas adicionales son comunes en la LLA Ph+ y tienen un impacto variable en el pronóstico; algunas adversas, otras no tanto. Las alteraciones genómicas han cobrado protagonismo en la última década y han aumentado nuestra comprensión de los mecanismos de resistencia y las diferentes respuestas a la terapia. En esta revisión, estas aberraciones genéticas serán consideradas con cierto detalle. Además, se revisarán cuidadosamente las innovaciones en la práctica actual, incluyendo el uso de terapias inmunológicas. Por primera vez en décadas, se está cuestionando el imperativo que durante mucho tiempo requirió un trasplante alogénico para un enfoque curativo en la LLA Ph+ en adultos y se están realizando ensayos clínicos para resolver esta cuestión. Sin embargo, a pesar de los grandes progresos realizados en las dos últimas décadas, tanto en la biología como en la terapia de la LLA Ph+, esta enfermedad sigue presentando un gran desafío y aún queda mucho por superar.