FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El hidrocloruro de azelastina, un derivado de la ftalazinona, presenta una actividad antagonista de los receptores H1 de la histamina en tejidos aislados, modelos animales y seres humanos. La solución nasal de HCl de azelastina (spray nasal) se administra como una mezcla racémica sin que se observen diferencias en la actividad farmacológica entre los enantiómeros en los estudios in vitro. El principal metabolito, la desmetazelastina, también posee actividad antagonista de los receptores H1.
Farmacodinamia
Efectos cardíacos
En un ensayo controlado con placebo (95 pacientes con rinitis alérgica), no hubo evidencia de un efecto del aerosol nasal de clorhidrato de azelastina (2 pulverizaciones por fosa nasal dos veces al día durante 56 días) sobre la repolarización cardíaca representada por el intervalo QT corregido (QTc) del electrocardiograma. Tras la administración oral de dosis múltiples de azelastina 4 mg u 8 mg dos veces al día, el cambio medio en el QTc fue de 7,2 mseg y 3,6 mseg, respectivamente.
Se llevaron a cabo estudios de interacción que investigaron los efectos de repolarización cardíaca del clorhidrato de azelastina oral administrado concomitantemente y la eritromicina o el ketoconazol. La eritromicina oral no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la azelastina ni sobre el QTc, según el análisis de los electrocardiogramas seriados. El ketoconazol interfirió con la medición de los niveles plasmáticos de azelastina; sin embargo, no se observaron efectos sobre el QTc.
Farmacocinética
Absorción
Después de la administración intranasal de 2 pulverizaciones por fosa nasal (dosis total de 548 mcg) de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0.1%, la concentración plasmática máxima media de azelastina (Cmáx) es de 200 pg/mL, la extensión media de la exposición sistémica (AUC) es de 5122 pg-hr/mL y el tiempo medio para alcanzar la Cmáx (tmáx) es de 3 horas. Tras la administración intranasal de 2 pulverizaciones por fosa nasal (822 mcg de dosis total) de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,15%, la concentración plasmática máxima media de azelastina (Cmáx) es de 409 pg/mL, la extensión media de la exposición sistémica (AUC) es de 9312 pg-hr/mL y el tiempo medio para alcanzar la Cmáx (tmáx ) es de 4 horas. La biodisponibilidad sistémica del clorhidrato de azelastina es de aproximadamente el 40% tras la administración intranasal.
Distribución
Basado en la administración intravenosa y oral, el volumen de distribución en estado estacionario de azelastina es de 14,5 L/kg. Los estudios in vitro con plasma humano indican que la unión a proteínas plasmáticas de azelastina y de su metabolito, la desmetilazelastina, es de aproximadamente el 88% y el 97%, respectivamente.
Metabolismo
Azelastina se metaboliza oxidativamente al principal metabolito activo, la desmetilazelastina, por el sistema enzimático del citocromo P450. No se han identificado las isoformas P450 específicas responsables de la biotransformación de la azelastina. Tras la administración de una dosis única intranasal de azelastina HCl en solución nasal (aerosol nasal), al 0,1% (dosis total de 548 mcg), la Cmáx media de la desmetazelastina es de 23 pg/mL, el AUC es de 2131 pg-hr/mL y la tmáx media es de 24 horas. Tras la administración intranasal de una dosis única de solución nasal de HCl de azelastina (spray nasal) al 0,15% (dosis total de 822 mcg), la media de la Cmáx de desmetilazelastina es de 38 pg/mL, el AUC es de 3824 pg-hr/mL y la mediana de la tmáx es de 24 horas. Tras la dosificación intranasal de azelastina hasta el estado estable, las concentraciones plasmáticas de desmetilazelastina oscilan entre el 20 y el 50% de las concentraciones de azelastina.
Eliminación
Tras la administración intranasal de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,1%, la semivida de eliminación de azelastina es de 22 horas mientras que la de desmetilazelastina es de 52 horas. Tras la administración intranasal de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,15%, la semivida de eliminación de azelastina es de 25 horas mientras que la de desmetilazelastina es de 57 horas. Aproximadamente el 75% de una dosis oral de hidrocloruro de azelastina radiomarcada se excretó en las heces con menos del 10% como azelastina inalterada.
Poblaciones especiales
Deterioro hepático
Tras la administración oral, los parámetros farmacocinéticos no se vieron influidos por el deterioro hepático.
Deterioro renal
Basado en estudios orales de dosis única, la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <50 mL/min) dio lugar a una Cmáx y un AUC un 70-75% más altos en comparación con los sujetos sanos. El tiempo hasta la concentración máxima no se modificó.
Edad
Tras la administración oral, los parámetros farmacocinéticos no se vieron influidos por la edad.
Género
Tras la administración oral, los parámetros farmacocinéticos no se vieron influidos por el género.
Raza
No se ha evaluado el efecto de la raza.
Interacciones medicamentosas
Eritromicina
La coadministración de azelastina administrada por vía oral (4 mg dos veces al día) con eritromicina (500 mg tres veces al día durante 7 días) dio lugar a una Cmáx de 5.36 ± 2,6 ng/mL y un AUC de 49,7 ± 24 ng-h/mL para azelastina, mientras que la administración de azelastina sola dio lugar a una Cmáx de 5,57 ± 2,7 ng/mL y un AUC de 48,4 ± 24 ng-h/mL para azelastina.
Cimetidina y Ranitidina
En un ensayo de interacción farmacológica de dosis múltiples en estado estable en sujetos sanos, la cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó las concentraciones medias de azelastina administrada por vía oral (4 mg dos veces al día) en aproximadamente un 65%. La coadministración de azelastina administrada por vía oral (4 mg dos veces al día) con clorhidrato de ranitidina (150 mg dos veces al día) dio como resultado una Cmáx de 8,89 ± 3,28 ng/mL y un AUC de 88,22 ± 40,43 ng-h/mL para azelastina, mientras que la administración de azelastina sola dio como resultado una Cmáx de 7,83 ± 4.06 ng/mL y AUC de 80,09 ± 43,55 ng-h/mL para azelastina.
Teofilina
No se observó ninguna interacción farmacocinética significativa con la administración conjunta de una dosis oral de 4 mg de clorhidrato de azelastina dos veces al día y 300 mg o 400 mg de teofilina dos veces al día.
Estudios clínicos
Rinitis alérgica estacional
AzelastinaHCl solución nasal (spray nasal), 0,1%
La eficacia y seguridad de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0.1% se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de 2 semanas de duración que incluyó a 834 pacientes adultos y adolescentes de 12 años o más con síntomas de rinitis alérgica estacional. La población tenía entre 12 y 83 años de edad (60% mujeres, 40% hombres; 69% blancos, 16% negros, 12% hispanos, 2% asiáticos, 1% otros).
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los seis grupos de tratamiento: 1 pulverización por fosa nasal de solución nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0.1%, azelastina HCl solución nasal (spray nasal) sin edulcorante o vehículo placebo dos veces al día; o 2 pulverizaciones por fosa nasal de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0.1%, solución nasal (spray nasal) de azelastina HCl sin edulcorante o placebo vehicular dos veces al día.
La evaluación de la eficacia se basó en la puntuación de los síntomas nasales totales reflejados a las 12 horas (rTNSS) evaluada diariamente por la mañana y por la noche, además de la puntuación de los síntomas nasales totales instantáneos (iTNSS) y otras variables secundarias de apoyo a la eficacia. La rTNSS se calcula como la suma de la puntuación de los pacientes de los cuatro síntomas nasales individuales (rinorrea, congestión nasal, estornudos y picor nasal) en una escala de gravedad categórica de 0 a 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). La rTNSS requería que los pacientes registraran la gravedad de los síntomas durante las 12 horas anteriores. Para el criterio de valoración primario de la eficacia, se sumaron las puntuaciones medias de la rTNSS de la mañana (AM) y de la tarde (PM) de cada día (puntuación máxima de 24) y se calculó la media de las 2 semanas. Las iTNSS, registradas inmediatamente antes de la siguiente dosis, se evaluaron como indicación de si el efecto se mantenía durante el intervalo de dosificación.
En este ensayo, la solución nasal de azelastina HCl (spray nasal), al 0,1% dos pulverizaciones dos veces al día demostró una mayor disminución de las rTNSS y las iTNSS que el placebo y la diferencia fue estadísticamente significativa.
Los resultados del ensayo se presentan en la Tabla 3 (Ensayo 1).
La eficacia de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,1% una pulverización por fosa nasal dos veces al día para la rinitis alérgica estacional está respaldada por dos ensayos clínicos controlados con placebo de dos semanas de duración con azelastina HCl solución nasal (spray nasal) sin edulcorante en 413 pacientes con rinitis alérgica estacional. En estos ensayos, la eficacia se evaluó mediante la TNSS (descrita anteriormente). Azelastine HCl solución nasal (spray nasal) sin edulcorante demostró una mayor disminución desde el inicio en la suma de la rTNSS AM y PM en comparación con el placebo y la diferencia fue estadísticamente significativa.
AzelastineHCl solución nasal (spray nasal), 0.15%
La eficacia y seguridad de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,15% en la rinitis alérgica estacional se evaluó en cinco ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble ciego y controlados con placebo en 2.499 pacientes adultos y adolescentes de 12 años o más con síntomas de rinitis alérgica estacional (Ensayos 2, 3, 4, 5 y 6). La población de los ensayos tenía entre 12 y 83 años de edad (64% mujeres, 36% hombres; 81% blancos, 12% negros, <2% asiáticos, 5% otros; 23% hispanos, 77% no hispanos). La evaluación de la eficacia se basó en la rTNSS, la iTNSS descrita anteriormente y otras variables secundarias de apoyo a la eficacia. El criterio de valoración primario de la eficacia fue el cambio medio desde el inicio en la rTNSS durante 2 semanas.
Dos ensayos de rinitis alérgica estacional de 2 semanas de duración evaluaron la eficacia de la solución nasal de azelastina HCl (spray nasal), al 0,15% en dosis de 2 pulverizaciones dos veces al día. El primer ensayo (ensayo 2) comparó la eficacia de la solución nasal (spray nasal) de azelastina HCl, 0,15% y la solución nasal (spray nasal) de azelastina HCl sin edulcorante con el vehículo placebo. El otro ensayo (ensayo 3) comparó la eficacia de la solución nasal (spray nasal) de azelastina HCl, al 0,15% y la solución nasal (spray nasal) de azelastina HCl, al 0,1% con el vehículo placebo. En estos dos ensayos, azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,15% demostró una mayor disminución de la rTNSS que el placebo y las diferencias fueron estadísticamente significativas (Tabla 3).
Tres ensayos de rinitis alérgica estacional de 2 semanas de duración evaluaron la eficacia de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,15% en dosis de 2 pulverizaciones una vez al día en comparación con el vehículo placebo. El ensayo 4 demostró una mayor disminución de la rTNSS que el placebo y la diferencia fue estadísticamente significativa (Tabla 3). Los ensayos 5 y 6 se realizaron en pacientes con alergia al cedro de montaña de Texas. En los ensayos 5 y 6, la solución nasal de azelastina HCl (spray nasal) al 0,15% demostró una mayor disminución de la rTNSS que el placebo y las diferencias fueron estadísticamente significativas (ensayos 5 y 6; tabla 3). En la Tabla 4 se muestran los resultados de la TNSS instantánea para el régimen de dosificación de una vez al día de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,15%. En los ensayos 5 y 6, la solución nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% demostró una mayor disminución de la TNSS que el placebo y las diferencias fueron estadísticamente significativas.
Tabla 3: Cambio medio desde el inicio en la TNSS refleja a lo largo de 2 semanas* en adultos y niños ≥ 12 años con rinitis alérgica estacional
Tabla 4: Cambio medio desde el inicio en la TNSS instantánea AM a lo largo de 2 semanas* en adultos y niños ≥ 12 años con rinitis alérgica estacional
Azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0.15% a una dosis de 1 pulverización dos veces al día no fue estudiada. El régimen de dosificación de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0,15% a 1 pulverización dos veces al día está respaldado por los hallazgos previos de eficacia de azelastina HCl solución nasal (spray nasal) sin edulcorante y una comparación favorable de azelastina HCl solución nasal (spray nasal), 0.15% a la solución nasal (spray nasal) de azelastina HCl sin edulcorante y a la solución nasal (spray nasal) de azelastina HCl, 0,1% (Tabla 3).
La información de uso pediátrico para pacientes de 6 a 11 años de edad para el tratamiento de la rinitis alérgica, incluida la rinitis alérgica estacional y perenne, está aprobada para el producto de azelastina clorhidrato en spray nasal de Meda Pharmaceuticals. Sin embargo, debido a los derechos de exclusividad de comercialización de Meda Pharmaceuticals, este medicamento no está etiquetado con esa información pediátrica.
Rinitis alérgica perenne
Solución nasal de azelastineHCl (spray nasal), 0,15%
La eficacia y seguridad de la solución nasal de azelastine HCl (spray nasal), 0.15% en la rinitis alérgica perenne se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en 578 pacientes adultos y adolescentes de 12 años o más con síntomas de rinitis alérgica perenne. La población del ensayo tenía entre 12 y 84 años de edad (68% mujeres, 32% hombres; 85% blancos, 11% negros, 1% asiáticos, 3% otros; 17% hispanos, 83% no hispanos).
La evaluación de la eficacia se basó en la puntuación de los síntomas nasales totales reflejados en 12 horas (rTNSS) evaluada diariamente por la mañana y por la noche, la puntuación de los síntomas nasales totales instantáneos (iTNSS) y otras variables secundarias de eficacia de apoyo. El criterio de valoración primario de la eficacia fue el cambio medio de la rTNSS con respecto al valor inicial durante 4 semanas. El único ensayo de rinitis alérgica perenne de 4 semanas evaluó la eficacia de la solución nasal de azelastina HCl (spray nasal), al 0,15%, la solución nasal de azelastina HCl (spray nasal), al 0,1%, y el vehículo placebo en dosis de 2 pulverizaciones por fosa nasal dos veces al día. En este ensayo, la solución nasal de azelastina HCl (spray nasal), 0,15% demostró una mayor disminución de la rTNSS que el placebo y la diferencia fue estadísticamente significativa (Tabla 5).
Tabla 4: Cambio medio desde el inicio en la TNSS refleja a lo largo de 4 semanas* en adultos y niños ≥ 12 años con rinitis alérgica perenne
La información de uso pediátrico para pacientes de 6 a 11 años de edad para el tratamiento de la rinitis alérgica, incluyendo la rinitis alérgica estacional y perenne, está aprobada para el producto de azelastina clorhidrato en spray nasal de Meda Pharmaceuticals. Sin embargo, debido a los derechos de exclusividad de comercialización de Meda Pharmaceuticals, este medicamento no está etiquetado con esa información pediátrica.