En la mayoría de los casos de síndrome de Swyer, se desconoce la causa exacta del trastorno. Los investigadores creen que las alteraciones o cambios (mutaciones) de un gen o genes que intervienen en la diferenciación sexual normal de un feto con una composición cromosómica XY causan el síndrome de Swyer.
Los genes son secuencias de ADN que se encuentran en una ubicación específica de un cromosoma y son la unidad básica de la herencia. Los genes determinan una característica o rasgo particular en una persona. Los cromosomas, presentes en el núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano tienen normalmente 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos están numerados del 1 al 22 y se denominan autosomas. Los cromosomas sexuales se denominan X e Y. Los varones suelen tener un cromosoma X y un cromosoma Y y las mujeres suelen tener dos cromosomas X.
En aproximadamente el 15-20 por ciento de los pacientes, el síndrome de Swyer se produce debido a mutaciones del gen de la región determinante del sexo Y (SRY) en el cromosoma Y o a la deleción del segmento del cromosoma Y que contiene el gen SRY. Se cree que el gen SRY es fundamental para iniciar la determinación del sexo masculino al desencadenar la transformación del tejido gonadal indiferenciado en testículos. La ausencia o la mutación de este gen provoca que no se formen los testículos.
Dado que sólo entre el 15 y el 20 por ciento de las mujeres con síndrome de Swyer tienen una mutación del gen SRY, los investigadores creen que los defectos que afectan a otros genes también pueden causar el trastorno. Se sospecha que todos estos otros genes desempeñan un papel en la promoción del desarrollo de los testículos y, en última instancia, en la diferenciación de un feto XY en un varón. Las mutaciones en el Map3K1 también son una causa común del síndrome de Swyer.
Algunas mujeres con síndrome de Swyer tienen mutaciones en el gen NROB1 del cromosoma X. Los investigadores han relacionado otros casos de síndrome de Swyer con mutaciones del gen del erizo del desierto (DHH), situado en el cromosoma 12. Se han identificado mutaciones en el gen DEAH37 como causa común. Unos pocos casos raros se han asociado a mutaciones en el gen del factor esteroidogénico 1 (SF1 o NR5A1), el gen de la proteína Wnt-4 (WNT4) y los genes CBX2, GATA4 y WWOX. Los investigadores creen que otros genes adicionales, aún no identificados, también pueden estar asociados al desarrollo del síndrome de Swyer.
Se cree que algunos casos de síndrome de Swyer no son heredados, sino que son el resultado de una nueva mutación genética (mutación de novo) o de una anomalía que se produce por razones desconocidas (de forma espontánea). Sin embargo, algunas mujeres con síndrome de Swyer debido a la mutación del gen SRY han tenido padres (y algunas incluso hermanos) que también tienen la mutación SRY en el cromosoma Y. No se sabe por qué, en estos casos, los padres y/o hermanos no desarrollaron el síndrome de Swyer. Los investigadores especulan que otros genes y/o factores en combinación con una mutación del gen SRY pueden ser necesarios para el desarrollo del síndrome de Swyer en estos pacientes.
Los casos de síndrome de Swyer debidos a la mutación del gen NROB1 pueden heredarse en un patrón ligado al cromosoma X. Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son condiciones causadas por un gen anormal en el cromosoma X. Las mujeres suelen tener dos cromosomas X y uno de ellos está «apagado» y todos los genes de ese cromosoma están inactivados. Las mujeres que tienen un gen patológico presente en uno de sus cromosomas X no suelen mostrar síntomas del trastorno porque normalmente es el cromosoma X con el gen anormal el que está «apagado». Sin embargo, como las mujeres con síndrome de Swyer tienen una composición cromosómica XY y carecen de un segundo cromosoma X, expresarán síntomas asociados a un defecto en su único cromosoma X.
Según la literatura médica, algunos casos de síndrome de Swyer parecen seguir una herencia autosómica dominante o recesiva. Las mutaciones de los genes WNT4, MAP3K1 o SF1 (NR5A1) pueden heredarse con un patrón autosómico dominante. La mutación del gen DHH puede heredarse de forma autosómica recesiva.
Los trastornos genéticos dominantes se producen cuando sólo es necesaria una única copia de un gen anormal para causar una determinada enfermedad. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los dos progenitores o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio de gen) en el individuo afectado. El riesgo de transmitir el gen anormal de un progenitor afectado a su descendencia es del 50% en cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres. En algunos individuos, el trastorno se debe a una mutación genética espontánea (de novo) que se produce en el óvulo o el espermatozoide. En estas situaciones, el trastorno no se hereda de los padres.
Los trastornos genéticos recesivos se producen cuando un individuo hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si un individuo hereda un gen normal y un gen para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad pero normalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25% en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% en cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
Todos los individuos son portadores de 4-5 genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de ser ambos portadores del mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.