Para preparar el primer trasplante de corazón humano, Barnard y su hermano Marius, que se había formado en cirugía cardíaca en el Texas Heart Institute y se había convertido en la mano derecha de Barnard en Ciudad del Cabo, practicaron el trasplante en perros según la técnica de Stanford. Barnard también pasó 3 meses en el Medical College de Virginia, adquiriendo experiencia con regímenes inmunosupresores para pacientes sometidos a trasplante de riñón.
Existe la idea errónea de que una de las razones por las que el primer trasplante de corazón en humanos se realizó en Sudáfrica fue que las leyes sobre muerte cerebral eran más permisivas en ese país que en Europa y Norteamérica. Sin embargo, en aquella época no había leyes relacionadas con la muerte cerebral ni en Sudáfrica ni en ningún otro lugar. Barnard dio un paso audaz. Invitó al médico forense local a acudir al quirófano para controlar al paciente mientras se interrumpía la ventilación mecánica. Cuando el corazón del donante dejó de latir y el trazado electrocardiográfico se volvió plano, el médico forense declaró que se había producido la muerte. A continuación, los asistentes de Barnard abrieron el tórax, iniciaron el soporte de bomba-oxigenador y enfriaron y extirparon el corazón. Mientras tanto, Barnard y su hermano Marius prepararon al receptor. Tras el trasplante, el corazón funcionó satisfactoriamente. Al difundirse la noticia, la prensa mundial acudió a Ciudad del Cabo y Christiaan Barnard se convirtió en un nombre muy conocido. Esta experiencia promovió debates relacionados con el concepto de muerte cerebral, abriendo finalmente el camino para que otros cirujanos comenzaran a trasplantar corazones.
Aunque el primer receptor del trasplante, Louis Washkansky, murió de neumonía a los 18 días, Barnard no tardó en realizar un segundo trasplante utilizando una técnica quirúrgica ligeramente modificada. La incisión en la aurícula derecha del corazón del donante se extendió desde la vena cava inferior hasta el apéndice auricular, evitando el nódulo sinusal en la raíz de la vena cava superior. Posteriormente, casi todos los cirujanos cardíacos utilizaron este procedimiento modificado. El segundo paciente, Philip Blaiberg, pudo abandonar el hospital y llevó una vida activa durante casi 19 meses. Fue este éxito, quizá más que cualquier otro factor, el que sugirió que el trasplante de corazón acabaría convirtiéndose en una valiosa opción de tratamiento. Sin embargo, la autopsia de Blaiberg mostró una enfermedad arterial coronaria grave y generalizada, uno de los primeros ejemplos de aterosclerosis del injerto, que es ahora la principal causa de fracaso tardío del injerto.
Entre 1967 y 1973, el equipo de Barnard realizó sólo 10 trasplantes ortotópicos de corazón. Los resultados, aunque pobres para los estándares actuales, fueron excepcionales si se tiene en cuenta la naturaleza primitiva de la terapia inmunosupresora disponible y la falta de experiencia del equipo en el diagnóstico y tratamiento del rechazo tisular. Los 4 primeros pacientes sobrevivieron una media de casi 300 días y, de forma bastante sorprendente, los 2 siguientes vivieron más de 13 y 23 años, respectivamente.
A partir de esta experiencia, Barnard se convirtió en un abierto defensor de la audacia y la heroicidad en la práctica médica, despertando al mundo científico a una nueva era. Como él mismo dijo: «Nunca he sido un buen espectador. O participo en el juego o no me interesa». Chris estaba decidido a resistir las críticas de los escépticos. Viajó mucho, hablando tanto a la profesión médica como al público, y a veces aprovechó estas oportunidades para intentar presentar una visión equilibrada de su problemática patria. Era un orador excepcional y entretenido, cuya franqueza, sonrisa atractiva y sentido del humor salían a relucir en las entrevistas con los medios de comunicación. Se relacionó con ricos y famosos, desarrollando un gusto por la «buena vida» y adquiriendo una reputación de playboy.
En 1970, la autobiografía de Barnard, One Life, escrita por un escritor profesional experimentado, fue un gran éxito editorial en todo el mundo. Barnard donó generosamente los derechos de autor a un fondo de Ciudad del Cabo que apoyaba la investigación de las enfermedades cardíacas y el trasplante de órganos. Posteriormente, fue autor de varios libros de divulgación sobre temas relacionados con la salud, colaboró con un conocido novelista sudafricano en varias obras de ficción populares y colaboró con una columna semanal en el Cape Times.
Durante la década de 1970, el programa de trasplantes de Ciudad del Cabo fue uno de los cuatro programas de este tipo en todo el mundo que siguió adquiriendo experiencia en trasplantes de corazón. En 1974, Barnard y su colega más joven, Jacques Losman, desarrollaron la técnica del trasplante cardíaco auxiliar (heterotópico), en la que el corazón del donante se coloca en el tórax junto al propio corazón del paciente. Entre 1974 y 1983, Barnard y su equipo realizaron 49 trasplantes cardíacos heterotópicos consecutivos en Ciudad del Cabo, con resultados moderadamente buenos para la época. La principal ventaja de esta operación era que, si el corazón del donante sufría un rechazo tisular grave, no era necesariamente mortal, porque el corazón natural del paciente podía mantener la circulación durante un periodo limitado. Cuando se dispuso de mejores fármacos inmunosupresores a principios de la década de 1980, el trasplante «a caballito» se eliminó en gran medida. En dos ocasiones en 1977, cuando el ventrículo izquierdo de un paciente falló de forma aguda tras una operación convencional a corazón abierto, Barnard trasplantó un corazón auxiliar de xenoinjerto (obtenido de un chimpancé y un babuino, respectivamente) con la esperanza de que sirviera de apoyo al paciente hasta que el corazón nativo pudiera recuperarse. Lamentablemente, ninguno de los dos pacientes sobrevivió.
Durante los primeros años de la década de 1980, el grupo de Barnard desarrolló un sistema de perfusión hipotérmica que ampliaba el tiempo en que los corazones de los animales podían almacenarse ex vivo. El sistema se utilizó clínicamente en varias ocasiones, y los corazones de los donantes se almacenaron con éxito hasta 13 horas. En estos casos, los médicos observaron que la muerte cerebral tenía un efecto perjudicial sobre la función miocárdica. Esta observación dio lugar a extensas investigaciones sobre la fisiopatología de la muerte cerebral tanto en animales como en seres humanos, lo que aportó información valiosa para la gestión de posibles donantes de órganos.
En la década de 1980, el entusiasmo de Barnard por la cirugía había disminuido durante algún tiempo, en parte porque sus manos estaban afectadas por una dolorosa artritis reumatoide. En 1983, a los 61 años, se jubiló anticipadamente. Esto le dio la oportunidad de ampliar sus diversos negocios y otros intereses, siendo el más controvertido su vinculación con la Clinique La Prairie de Suiza, que ofrecía una terapia de «rejuvenecimiento» con inyecciones de extractos de fetos de oveja. La participación de Barnard en una campaña publicitaria de Glycel, una crema que supuestamente ayudaba a prevenir el envejecimiento de la piel, fue muy criticada y empañó su imagen. También se interesó por una gran granja de ovejas en Sudáfrica, que transformó en una reserva de caza. Asesoró al recién creado Instituto de Trasplantes de Oklahoma, en la ciudad de Oklahoma, sobre el desarrollo de un exitoso programa de trasplantes de corazón. Además, escribió una secuela de su autobiografía original, esta vez titulada La segunda vida, en la que documentaba sus variadas experiencias tras el primer trasplante de corazón. Este libro dedicaba tanta atención a su vida personal y social como a su vida profesional, reflejando sus cambiantes prioridades durante esos años. A lo largo de su vida, Barnard utilizó su fama en beneficio del pueblo pobre y oprimido de Sudáfrica, que luchaba contra el apartheid. Como sentía una gran compasión por los seres humanos de todas las razas y nacionalidades, creó la Fundación Christiaan Barnard para financiar causas benéficas y humanitarias.
Chris Barnard exhibía una inolvidable mezcla de visión, inteligencia, acción, amabilidad, encanto, calidez y humor, templada por las fragilidades humanas. A pesar de estas debilidades, hizo del mundo un lugar mejor para sus muchos pacientes, colegas y amigos. Fue un hombre especial que disfrutó de la vida y contribuyó mucho a la salud y el bienestar de los seres humanos. Al igual que otros que disfrutaron de una larga amistad con Chris, sentimos una profunda pérdida personal por su fallecimiento. Era una buena persona y un buen amigo. Las experiencias que compartimos se han convertido en recuerdos entrañables.