Activación de las plaquetasEditar
Cuando se daña el endotelio, el colágeno subyacente, normalmente aislado, queda expuesto a las plaquetas circulantes, que se unen directamente al colágeno con los receptores de superficie de la glicoproteína Ia/IIa específicos del colágeno. Esta adhesión se ve reforzada por el factor von Willebrand (vWF), que se libera del endotelio y de las plaquetas; el vWF forma enlaces adicionales entre la glicoproteína Ib/IX/V y el dominio A1 de las plaquetas. Esta localización de las plaquetas en la matriz extracelular favorece la interacción del colágeno con la glicoproteína VI de las plaquetas. La unión del colágeno a la glicoproteína VI desencadena una cascada de señalización que da lugar a la activación de las integrinas plaquetarias. Las integrinas activadas median la unión estrecha de las plaquetas a la matriz extracelular. Este proceso adhiere las plaquetas al lugar de la lesión.
Las plaquetas activadas liberan el contenido de los gránulos almacenados en el plasma sanguíneo. Los gránulos incluyen ADP, serotonina, factor activador de plaquetas (PAF), vWF, factor plaquetario 4 y tromboxano A2 (TXA2), que, a su vez, activan otras plaquetas. El contenido de los gránulos activa una cascada de receptores proteicos ligados a Gq, lo que provoca un aumento de la concentración de calcio en el citosol de las plaquetas. El calcio activa la proteína quinasa C, que, a su vez, activa la fosfolipasa A2 (PLA2). La PLA2 modifica entonces la glicoproteína IIb/IIIa de la membrana de la integrina, aumentando su afinidad para unirse al fibrinógeno. Las plaquetas activadas cambian de forma de esférica a estrellada, y los enlaces cruzados del fibrinógeno con la glicoproteína IIb/IIIa ayudan a la agregación de las plaquetas adyacentes (completando la hemostasia primaria).
Cascada de la coagulaciónEditar
La cascada de coagulación de la hemostasia secundaria tiene dos vías iniciales que conducen a la formación de fibrina. Se trata de la vía de activación por contacto (también conocida como vía intrínseca), y la vía del factor tisular (también conocida como vía extrínseca), que conducen a las mismas reacciones fundamentales que producen fibrina. Antes se pensaba que las dos vías de la cascada de coagulación tenían la misma importancia, pero ahora se sabe que la vía principal para el inicio de la coagulación sanguínea es la vía del factor tisular (extrínseca). Las vías son una serie de reacciones, en las que un zimógeno (precursor enzimático inactivo) de una serina proteasa y su cofactor glicoproteico se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, dando lugar finalmente a la fibrina reticulada. Los factores de coagulación se indican generalmente con números romanos, con una a minúscula añadida para indicar una forma activa.
Los factores de coagulación son generalmente proteasas de serina (enzimas), que actúan escindiendo las proteínas de la cadena. Las excepciones son el factor tisular, el FV, el FVIII y el FXIII. El factor tisular, el FV y el FVIII son glicoproteínas, y el factor XIII es una transglutaminasa. Los factores de coagulación circulan como zimógenos inactivos, por lo que la cascada de coagulación se divide clásicamente en tres vías. Las vías del factor tisular y de la activación por contacto activan ambas la «vía común final» del factor X, la trombina y la fibrina.
Vía del factor tisular (extrínseca)Edit
La función principal de la vía del factor tisular es generar un «estallido de trombina», un proceso por el que la trombina, el componente más importante de la cascada de coagulación en cuanto a sus funciones de activación por retroalimentación, se libera muy rápidamente. El FVIIa circula en mayor cantidad que cualquier otro factor de coagulación activado. El proceso incluye los siguientes pasos:
- Después de la lesión del vaso sanguíneo, el FVII sale de la circulación y entra en contacto con el factor tisular (TF) expresado en las células portadoras del factor tisular (fibroblastos estromales y leucocitos), formando un complejo activado (TF-FVIIa).
- El TF-FVIIa activa el FIX y el FX.
- El FVII es activado a su vez por la trombina, el FXIa, el FXII y el FXa.
- La activación del FX (para formar FXa) por el TF-FVIIa es inhibida casi inmediatamente por el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
- El FXa y su cofactor FVa forman el complejo de protrombinasa, que activa la protrombina para convertirla en trombina.
- La trombina activa entonces otros componentes de la cascada de coagulación, incluidos el FV y el FVIII (que forma un complejo con el FIX), y activa y libera al FVIII de su unión al FvW.
- El FVIIIa es el cofactor del FIXa, y juntos forman el complejo «tenasa», que activa el FX; y así continúa el ciclo. («Tenasa» es una contracción de «ten» y el sufijo «-ase» utilizado para las enzimas.)
Vía de activación por contacto (intrínseca)
La vía de activación por contacto comienza con la formación del complejo primario sobre el colágeno por parte del cininógeno de alto peso molecular (HMWK), la precalicreína y el FXII (factor Hageman). La precalicreína se convierte en calicreína y el FXII se convierte en FXIIa. El FXIIa convierte el FXI en FXIa. El factor XIa activa el FIX, que con su cofactor FVIIIa forma el complejo tenasa, que activa el FX a FXa. El papel menor que tiene la vía de activación por contacto en el inicio de la formación de coágulos puede ilustrarse por el hecho de que los pacientes con deficiencias graves de FXII, HMWK y precalicreína no tienen un trastorno hemorrágico. En cambio, el sistema de activación por contacto parece estar más implicado en la inflamación y la inmunidad innata. A pesar de ello, la interferencia con la vía puede conferir protección contra la trombosis sin un riesgo significativo de hemorragia.
Vía común finalEditar
La división de la coagulación en dos vías es arbitraria, y se origina en las pruebas de laboratorio en las que se miden los tiempos de coagulación después de que la coagulación se inicie por el cristal, la vía intrínseca; o la coagulación se inicie por la tromboplastina (una mezcla de factor tisular y fosfolípidos), la vía extrínseca.
Además, el esquema final de la vía común implica que la protrombina se convierte en trombina sólo cuando actúa la vía intrínseca o la extrínseca, lo cual es una simplificación excesiva. De hecho, la trombina es generada por las plaquetas activadas en el inicio del tapón plaquetario, que a su vez promueve más activación plaquetaria.
La trombina funciona no sólo para convertir el fibrinógeno en fibrina, sino que también activa los Factores VIII y V y su proteína inhibidora C (en presencia de trombomodulina); y activa el Factor XIII, que forma enlaces covalentes que reticulan los polímeros de fibrina que se forman a partir de los monómeros activados.
La cascada de coagulación se mantiene en un estado protrombótico mediante la activación continuada del FVIII y el FIX para formar el complejo de la tenasa hasta que es regulado a la baja por las vías anticoagulantes.
Esquema celular de la coagulaciónEditar
Un modelo más reciente del mecanismo de coagulación explica la intrincada combinación de acontecimientos celulares y bioquímicos que se producen durante el proceso de coagulación in vivo. Junto con las proteínas plasmáticas procoagulantes y anticoagulantes, la coagulación fisiológica normal requiere la presencia de dos tipos de células para la formación de complejos de coagulación: las células que expresan el factor tisular (normalmente extravasculares) y las plaquetas.
El proceso de coagulación se produce en dos fases. La primera es la fase de iniciación, que se produce en las células que expresan el factor tisular. A ésta le sigue la fase de propagación, que se produce en las plaquetas activadas. La fase de iniciación, mediada por la exposición al factor tisular, procede a través de la vía extrínseca clásica y contribuye a cerca del 5% de la producción de trombina. La producción amplificada de trombina se produce a través de la vía intrínseca clásica en la fase de propagación; alrededor del 95% de la trombina generada será durante esta segunda fase.
CofactoresEditar
Se requieren varias sustancias para el correcto funcionamiento de la cascada de la coagulación:
Calcio y fosfolípidoEditar
El calcio y el fosfolípido (un constituyente de la membrana plaquetaria) son necesarios para que los complejos de la tenasa y la protrombinasa funcionen. El calcio interviene en la unión de los complejos a través de los residuos gamma-carboxi terminales del FXa y el FIXa a las superficies fosfolipídicas expresadas por las plaquetas, así como a las micropartículas procoagulantes o a las microvesículas desprendidas de ellas. El calcio también es necesario en otros puntos de la cascada de la coagulación.
Vitamina KEdit
La vitamina K es un factor esencial para una gamma-glutamil carboxilasa hepática que añade un grupo carboxilo a los residuos de ácido glutámico en los factores II, VII, IX y X, así como en la proteína S, la proteína C y la proteína Z. Al añadir el grupo gamma-carboxilo a los residuos de glutamato en los factores de coagulación inmaduros, la propia vitamina K se oxida. Otra enzima, la vitamina K epóxido reductasa (VKORC), reduce la vitamina K a su forma activa. La vitamina K epóxido reductasa es farmacológicamente importante como objetivo de los fármacos anticoagulantes warfarina y las cumarinas relacionadas, como el acenocumarol, el fenprocumarol y el dicumarol. Estos fármacos crean una deficiencia de vitamina K reducida al bloquear el VKORC, inhibiendo así la maduración de los factores de coagulación. La deficiencia de vitamina K por otras causas (por ejemplo, en la malabsorción) o la alteración del metabolismo de la vitamina K en la enfermedad (por ejemplo en la insuficiencia hepática) conducen a la formación de PIVKAs (proteínas formadas en ausencia de vitamina K), que están parcial o totalmente no carboxiladas, afectando a la capacidad de los factores de coagulación para unirse al fosfolípido.
ReguladoresEditar
Cinco mecanismos mantienen la activación plaquetaria y la cascada de coagulación bajo control. Las anomalías pueden conducir a una mayor tendencia a la trombosis:
La proteína CEdit
La proteína C es un importante anticoagulante fisiológico. Es una enzima serina proteasa dependiente de la vitamina K que es activada por la trombina en proteína C activada (APC). La proteína C se activa en una secuencia que comienza con la unión de la proteína C y la trombina a una proteína de la superficie celular, la trombomodulina. La trombomodulina se une a estas proteínas de forma que activa la proteína C. La forma activada, junto con la proteína S y un fosfolípido como cofactores, degrada el FVa y el FVIIIa. La deficiencia cuantitativa o cualitativa de cualquiera de ellas (proteína C o proteína S) puede provocar trombofilia (tendencia a desarrollar trombosis). La acción alterada de la proteína C (resistencia a la proteína C activada), por ejemplo por tener la variante «Leiden» del factor V o niveles elevados de FVIII, también puede conducir a una tendencia trombótica.
AntrombinaEditar
La antitrombina es un inhibidor de la serina proteasa (serpin) que degrada las serina proteasas: trombina, FIXa, FXa, FXIa y FXIIa. Está constantemente activa, pero su adhesión a estos factores se ve incrementada por la presencia de heparán sulfato (un glicosaminoglicano) o por la administración de heparinas (diferentes heparinoides aumentan la afinidad al FXa, a la trombina o a ambos). La deficiencia cuantitativa o cualitativa de antitrombina (innata o adquirida, por ejemplo, en la proteinuria) conduce a la trombofilia.
Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)Edit
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) limita la acción del factor tisular (TF). También inhibe la activación excesiva del FVII y del FX mediada por el FT.
PlasminaEditar
La plasmina se genera por escisión proteolítica del plasminógeno, una proteína plasmática sintetizada en el hígado. Este corte es catalizado por el activador tisular del plasminógeno (t-PA), que es sintetizado y secretado por el endotelio. La plasmina escinde proteolíticamente la fibrina en productos de degradación de la fibrina que inhiben la formación excesiva de fibrina.
ProstaciclinaEditar
La prostaciclina (PGI2) es liberada por el endotelio y activa los receptores plaquetarios ligados a la proteína Gs. Esto, a su vez, activa la adenil ciclasa, que sintetiza AMPc. El AMPc inhibe la activación de las plaquetas al disminuir los niveles citosólicos de calcio y, al hacerlo, inhibe la liberación de gránulos que llevarían a la activación de más plaquetas y de la cascada de coagulación.
FibrinólisisEditar
Al final, los coágulos de sangre se reorganizan y reabsorben mediante un proceso denominado fibrinolisis. La principal enzima responsable de este proceso (la plasmina) está regulada por varios activadores e inhibidores.
Función en el sistema inmunitario
El sistema de coagulación se solapa con el sistema inmunitario. La coagulación puede atrapar físicamente a los microbios invasores en los coágulos de sangre. Además, algunos productos del sistema de coagulación pueden contribuir al sistema inmunitario innato por su capacidad de aumentar la permeabilidad vascular y actuar como agentes quimiotácticos para las células fagocíticas. Además, algunos de los productos del sistema de coagulación son directamente antimicrobianos. Por ejemplo, la beta-lisina, un aminoácido producido por las plaquetas durante la coagulación, puede causar la lisis de muchas bacterias Gram-positivas al actuar como un detergente catiónico. Muchas proteínas de fase aguda de la inflamación participan en el sistema de coagulación. Además, las bacterias patógenas pueden secretar agentes que alteran el sistema de coagulación, por ejemplo, la coagulasa y la estreptoquinasa.