El tratamiento de la epilepsia canina refractaria con bromuro de potasio

La epilepsia es el trastorno neurológico canino crónico más común, que afecta a alrededor del 0,57% de los perros.1 El fenobarbital es el tratamiento de primera línea para la epilepsia canina y es una monoterapia eficaz en el 60-80% de los perros con epilepsia idiopática, pero el fenobarbital por sí solo no consigue un control adecuado de las crisis en todos los casos.2

Se ha informado de que el bromuro de potasio (KBr) es eficaz en el tratamiento de la epilepsia refractaria en el perro en combinación con el fenobarbital.3,4,5 También se ha comprobado que es eficaz como monoterapia inicial6 o como terapia única tras la interrupción del tratamiento con fenobarbital.5

KBr está autorizado como Libromide 325mg Comprimidos (Dechra Veterinary Products). Es el único producto autorizado como complemento del fenobarbital en casos refractarios de epilepsia en perros y está indicado para los casos en los que el control de las convulsiones es insatisfactorio, a pesar de que las concentraciones séricas de fenobarbital en estado estable estén dentro del rango terapéutico.

Los efectos beneficiosos del KBr se han demostrado en un estudio de eficacia de campo en el que se comprobó que la tasa media de convulsiones se redujo de 27,4 convulsiones al mes a 2,2 convulsiones al mes tras la adición de KBr (Libromide) al protocolo de tratamiento (Figura 1).

Anticonvulsivo halogenado

El KBr es un anticonvulsivo halogenado. La sal se disocia después de la ingestión y el ion bromuro se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración sérica máxima entre 30 y 45 minutos después de la administración oral.8

Se recomienda una dosis inicial de 15mg/kg de KBr dos veces al día 3,9,10 y aunque el bromuro es soluble en agua y se absorbe fácilmente a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, debe administrarse con alimentos para reducir el riesgo de alteraciones gastrointestinales.11

Una vez absorbido, el bromuro se distribuye rápidamente por el espacio extracelular y en las células sustituyendo al cloruro en todos los fluidos corporales.12,13

Su actividad antiepiléptica surge de la competencia entre el bromuro y el cloruro por el transporte a través de las membranas de las células nerviosas. Esto da lugar a una hiperpolarización de la membrana, que eleva el umbral de las convulsiones y evita la propagación de las descargas epilépticas.12,13

El bromuro también potencia los efectos del neurotransmisor inhibidor GABA, por lo que tiene una actividad sinérgica con otros fármacos que tienen actividad GABA-érgica, como el fenobarbital.3,14

La semivida de eliminación del bromuro es ventajosamente larga, lo que ayuda a minimizar las fluctuaciones de la concentración sérica entre las dosis. Se han notificado vidas medias de 46, 25 y 15 días tras la administración oral.8,15,16

Teóricamente, se cree que el «estado estable» tarda hasta cinco vidas medias del fármaco en alcanzarse, y en el caso del KBr, se ha sugerido que esto equivale a entre 60 días16 y varios meses de tratamiento.8

Cuando se evaluó la farmacocinética de una formulación de KBr autorizada para uso veterinario (Libromide) en perros con concentraciones plasmáticas terapéuticas de fenobarbital, se descubrió que las concentraciones plasmáticas de bromuro alcanzaban realmente el estado estable tras 54 días de dosificación con terapia de KBr (Figura 2).

El rango terapéutico objetivo para el bromuro es de 800-2.000µg Br – /ml 2,5,7 (los rangos de laboratorio pueden variar) y las concentraciones séricas generalmente entran en este rango antes de que se alcance el «estado estable». Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de bromuro entran en el rango terapéutico aproximadamente 24 días después de iniciar el tratamiento con KBr (Figura 3).

En los casos en los que se requiere un control urgente de las convulsiones, las concentraciones terapéuticas de bromuro en suero pueden alcanzarse más rápidamente con un protocolo de dosis de carga, aunque esto puede asociarse a una mayor incidencia de efectos secundarios.6

La concentración de bromuro en suero debe medirse cada cuatro semanas durante los tres primeros meses de tratamiento. Deben realizarse ajustes de la dosis en función de la frecuencia de las convulsiones, de la vida media del bromuro y de la concentración sérica de bromuro.

Monitoreo regular

Es útil tener en cuenta que, dado que muchos ensayos de laboratorio no son capaces de distinguir entre cloruro y bromuro, la concentración de cloruro en los perros tratados con KBr puede ser elevada de forma artefactual.3 Una vez que se ha alcanzado el «estado estable», es necesario un control regular para asegurar la eficacia y la tolerancia continuas, ya que muchos factores pueden causar fluctuaciones en la concentración sérica de bromuro de un individuo.17

El bromuro no sufre metabolismo hepático por lo que puede considerarse en perros con enfermedad hepática.18 Debe utilizarse con precaución en perros con insuficiencia renal ya que se excreta predominantemente por los riñones.19

Después de la filtración glomerular, el bromuro experimenta una reabsorción tubular en competencia con el cloruro 10,20, por lo que un cambio en el contenido de cloruro de la dieta puede tener un impacto significativo en la excreción de bromuro.

Las dietas altas en cloruro aumentan la eliminación de bromuro al disminuir su reabsorción renal. La reducción resultante de la concentración sérica de bromuro puede conducir a una pérdida del control de las convulsiones.21

A la inversa, el cambio a una dieta baja en cloruro aumentará las concentraciones séricas de bromuro y podría causar una intoxicación por bromuro.

Por lo tanto, deben evitarse los cambios bruscos en la dieta en los perros en terapia con KBr, así como las golosinas saladas o el consumo de agua de mar. La tasa de eliminación de bromuro también puede aumentarse mediante la administración de fluidos intravenosos que contengan cloruro 17,22 y diuréticos de asa (por ejemplo, frusemida).23

Bien tolerado

En general, el tratamiento con KBr es bien tolerado, pero cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con fenobarbital, los efectos secundarios notificados incluyen polidipsia/poliuria, polifagia, sedación excesiva, ataxia generalizada, vómitos y pancreatitis.3,6,24 Los efectos secundarios pueden ser transitorios o aliviarse con una reducción de la dosis.6,11,15

La toxicosis por bromuro (bromismo) es posible cuando se administra una dosis elevada 17 o en animales con la función renal deteriorada, ya que esto puede prolongar la vida media de eliminación, lo que da lugar a la acumulación de bromuro.22 Los signos clínicos de la toxicidad por bromuro son predominantemente neurológicos e incluyen ataxia, somnolencia y tetraparesia/paraparesia de la neurona motora superior/inferior.3,17

Si se sospecha de una sobredosis, la dosis de KBr debe reducirse inmediatamente y, si es necesario y apropiado, debe administrarse una solución de cloruro de sodio al 0,9% por vía intravenosa para reducir las concentraciones de bromuro en suero.17,22 Cualquier intento de reducir el bromuro en suero debe supervisarse cuidadosamente debido al riesgo de convulsiones por disrupción.17

Para muchos casos de epilepsia idiopática refractaria, la terapia combinada de KBr y fenobarbital logra un control aceptable de las crisis y es bien tolerada.

Si el control de las convulsiones es inadecuado, a pesar de las altas concentraciones séricas de rango terapéutico de fenobarbital y bromuro, pueden considerarse otros medicamentos antiepilépticos como la gabapentina, el levetiracetam o la zonisamida; aunque no están autorizados para uso veterinario.

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