Evista (clorhidrato de raloxifeno)

Información general

Evista está aprobado específicamente para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama invasivo. Evista se presenta en forma de comprimidos de 60 mg diseñados para su administración oral. La dosis inicial recomendada del medicamento es un comprimido de 60 mg al día, que puede administrarse a cualquier hora del día sin tener en cuenta las horas.

Resultados clínicos

La aprobación de la FDA
La aprobación de Evista por parte de la FDA se basó en los resultados de varios ensayos clínicos.

Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica
Efecto sobre la incidencia de fracturas
En este ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y multinacional participaron 7.705 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. En los sujetos sin fracturas iniciales, el porcentaje de una o más fracturas vertebrales nuevas al cabo de tres años fue del 1,9% en el brazo de Evista frente al 4,3% en el brazo de placebo. En los sujetos con una o más fracturas iniciales, el porcentaje de aquellos con una o más fracturas adicionales después de tres años fue del 14,1% en el brazo de Evista frente al 20,2% en el brazo de placebo. En todos los sujetos aleatorizados, el porcentaje de una o más fracturas vertebrales nuevas (dolorosas) después de tres años fue del 1,8% en el brazo de Evista frente al 3,1% en el brazo de placebo.

Histología ósea
Se obtuvieron biopsias óseas para histomorfometría cualitativa y cuantitativa al inicio y después de 2 años de tratamiento. De las 56 biopsias evaluables, hubo disminuciones estadísticamente significativas en la tasa de formación ósea por volumen de tejido, lo que es coherente con la reducción del recambio óseo. Se mantuvo una calidad ósea normal, sin evidencia de osteomalacia, fibrosis de la médula, toxicidad celular o hueso tejido.

Efecto sobre el endometrio
El grosor del endometrio se evaluó anualmente en un subconjunto de la población del estudio (1781 sujetos) durante 3 años. Las mujeres tratadas con placebo experimentaron una disminución media de 0,27 mm en el grosor del endometrio durante 3 años, mientras que las mujeres tratadas con Evista experimentaron un aumento medio de 0,06 mm.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica
Se realizaron tres ensayos de prevención de la osteoporosis aleatorios, controlados con placebo y a doble ciego: un ensayo norteamericano en el que participaron 544 mujeres; un ensayo europeo en el que participaron 601 mujeres; y un ensayo internacional en el que participaron 619 mujeres que se habían sometido a una histerectomía. Todos los sujetos recibieron placebo o Evista (60 mg/día), ambos en combinación con suplementos de calcio (400 a 600 mg/día).

Efecto sobre la densidad mineral ósea
Cuando se comparó con el placebo, los aumentos de la DMO en cada uno de los tres estudios fueron estadísticamente significativos a los 12 meses y se mantuvieron a los 24 meses (p=0,001). Esto incluyó aumentos de la DMO en la cadera total, el cuello del fémur, el trocánter, el intertrocánter y la columna lumbar. Evista también aumentó la DMO en comparación con el placebo en el cuerpo total entre un 1,3% y un 2,0% y en el triángulo de Ward (cadera) entre un 3,1% y un 4%.
Efecto en el endometrio
Se evaluó el grosor del endometrio de 831 mujeres de todos los grupos de dosis cada 6 meses durante 24 meses. Las mujeres tratadas con placebo tuvieron un aumento medio de 0,04 mm en el grosor del endometrio a lo largo de 2 años, mientras que las mujeres tratadas con Evista tuvieron un aumento medio de 0,09 mm.

Reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis
Este ensayo aleatorio, controlado con placebo, doble ciego y multinacional evaluó el efecto de Evista (60 mg/día) en la incidencia de cáncer de mama como criterio de valoración secundario de seguridad. Después de cuatro años, Evista redujo la incidencia de todos los cánceres de mama en un 62%, en comparación con el placebo (HR 0,38; IC del 95%: 0,22-0,67). Evista también redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 71%, en comparación con el placebo (RRA de 3,1 por cada 1.000 mujeres-año); esto se debió principalmente a una reducción del 80% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER-positivo en el grupo de Evista en comparación con el placebo.

El ensayo CORE

El efecto de Evista en la incidencia de cáncer de mama invasivo se evaluó durante 4 años adicionales en un estudio de seguimiento realizado en un subconjunto de mujeres posmenopáusicas inscritas originalmente en el ensayo MORE. Las mujeres no se volvieron a aleatorizar y, por tanto, continuaron con el tratamiento de 60 mg/día de Evista. Evista redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 56%, en comparación con el placebo (ARR 3,0 por 1000 mujeres-año); esto se debió principalmente a una reducción del 63% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER-positivo en el grupo de Evista en comparación con el placebo. No hubo reducción en la incidencia de cáncer de mama ER-negativo. En un subgrupo de mujeres posmenopáusicas seguidas hasta 8 años desde la aleatorización en MORE hasta el final delCORE, Evista (60 mg/día) redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 60% en las mujeres asignadas a Evista en comparación con el placebo (HR0,40, IC 95% 0,21, 0,77; ARR 1.95 por cada 1.000 mujeres-año); esto se debió principalmente a una reducción del 65% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER-positivo en el grupo de Evista en comparación con el placebo.

En este estudio multinacional, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, participaron 10.101 mujeres posmenopáusicas con un mayor riesgo de eventos coronarios. Se realizó un seguimiento de las mujeres durante una media de 5,6 años tras el tratamiento. Evista (60 mg/día) redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 44% en comparación con el placebo; esto se debió principalmente a una reducción del 55% en el cáncer de mama invasivo de tipo ER-positivo en el grupo de Evista en comparación con el placebo (ARR 1,2 por 1000 mujeres-año).No hubo reducción del cáncer de mama invasivo ER-negativo.

Reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama invasivo
Este ensayo aleatorizado, doble ciego, incluyó a 19.747 mujeres posmenopáusicas en Norteamérica. El ensayo se diseñó para comparar los efectos de Evista (60 mg/día) frente a tamoxifeno (20 mg/día) durante 5 años en la reducción de la incidencia del cáncer de mama invasivo. Evista no fue superior al tamoxifeno en la reducción de la incidencia del cáncer de mama invasivo. Las tasas de incidencia observadas de cáncer de mama invasivo fueron de 4,4 con Evista y de 4,3 con tamoxifeno por cada 1.000 mujeres al año.

Efectos sobre las enfermedades cardiovasculares
En el ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y multinacional, denominado RUTH, 10.101 mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria documentada o con un riesgo elevado de sufrir eventos coronarios, recibieron Evista 60 mg/día. Se las observó durante una mediana de seguimiento de 5,6 años. No se demostró ningún beneficio cardiovascular tras el tratamiento con Evista y no se observó ningún aumento o disminución significativa de los eventos coronarios. Se observó un aumento del riesgo de muerte por ictus tras el tratamiento con Evista: 59 (1,2%)mujeres tratadas con Evista murieron debido a un ictus en comparación con 39 (0,8%)mujeres tratadas con placebo (2,2 frente a 1,5 por 1000 mujeres-año; hazardratio 1,49; intervalo de confianza del 95%, 1,00-2,24; p=0,0499).

Efectos secundarios

Los acontecimientos adversos asociados con el uso de Evista pueden incluir, pero no se limitan a, los siguientes:

Flores de calor
Infección corporal
Artralgia
Síndrome gripal
Rinitis
Bronquitis

Dolor de cabeza

Mecanismo de acción

Evista (clorhidrato de raloxifeno) es un estrógenoagonista/antagonista, denominado modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) y pertenece a la clase de compuestos del benzotiofeno. Las acciones biológicas del raloxifeno están mediadas en gran medida por la unión a los receptores de estrógenos. Esta unión tiene como resultado la activación de las vías estrogénicas en algunos tejidos (agonismo) y el bloqueo de las vías estrogénicas en otros tejidos (antagonismo). La actividad agonista o antagonista del raloxifeno depende del grado de reclutamiento de coactivadores y corepresores en los promotores de los genes diana del receptor de estrógenos (RE). Disminuye la reabsorción y el recambio óseo, aumenta la mineralidad ósea y disminuye la incidencia de fracturas.

Referencias bibliográficas

Ozmen B, Kirmaz C, Aydin K, Kafesciler SO, Guclu F,Hekimsoy Z. Influencia del modulador selectivo de los receptores de estrógenos (clorhidrato de raloxifeno) sobre la IL-6, el TNF-alfa, el TGF-beta1 y los marcadores de recambio óseo en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. European Cytokine Network 2007 Sep7;18(3):31-36

Fryar-Tita EB, Das JR, Davis JH, Desoto JA, Green S,Southerland WM, Bowen D Raloxifene and selective cellcycle specific agents: a case for the inclusion of raloxifene incurrent breast cancer treatment therapies. AnticancerResearch 2007 May-Jun;27(3B):1393-9.

Cauley JA, Song J, Dowsett SA, Mershon JL, CummingsSR Risk factors for breast cancer in older women: therelative contribution of bone mineral density and other establishedrisk factors. Breast Cancer Research and Treatment 2007Apr;102(2):181-8

Lippman ME, Cummings SR, Disch DP, Mershon JL, DowsettSA, Cauley JA, Martino S Effect of raloxifene on theincidence of invasive breast cancer in postmenopausal women withosteoporosis categorized by breast cancer risk. Clinical cancerresearch : an official journal of the American Association forCancer Research 2006 Sep 1;12(17):5242-7

Siris ES, Harris ST, Eastell R, Zanchetta JR, GoemaereS, Diez-Perez A, Stock JL, Song J, Qu Y, Kulkarni PM, Siddhanti SR,Wong M, Cummings SR; Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE)Investigators Skeletal effects of raloxifene after 8years: results from the continuing outcomes relevant to Evista(CORE) study. Journal of bone and mineral research : theofficial journal of the American Society for Bone and MineralResearch 2005 Sep;20(9):1514-24

Kawagoe J, Ohmichi M, Takahashi T, Ohshima C, Mabuchi S,Takahashi K, Igarashi H, Mori-Abe A, Saitoh M, Du B, Ohta T, KimuraA, Kyo S, Inoue M, Kurachi H Raloxifene inhibitsestrogen-induced up-regulation of telomerase activity in a humanbreast cancer cell line. The Journal of Biological Chemistry 2003 Oct 31;278(44):43363-72

Kim HT, Kim BC, Kim IY, Mamura M, Seong DH, Jang JJ, KimSJ El raloxifeno, un agonista/antagonista mixto del estrógeno, induce la apoptosis a través de la escisión de BAD en las células cancerosas humanas TSU-PR1.The Journal of Biological Chemistry 2002 Sep6;277(36):32510-5

Información adicional

Para obtener información adicional sobre Evista o el tratamiento/prevención de la osteoporosis y la reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, visite la página web de Evista.