Exacerbaciones de la EPOC – 5: Manejo | Tórax

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: EL «ENFOQUE ABC»

Se puede denominar «enfoque ABC», acrónimo que refleja las tres clases de fármacos (antibióticos, broncodilatadores y corticoides) que se utilizan habitualmente en las exacerbaciones de la EPOC (tabla 1). Sin embargo, si tenemos en cuenta sólo los niveles de evidencia más altos,10 esto sólo es válido para los broncodilatadores y los corticoides sistémicos (véase la tabla S1 disponible sólo en línea en http://www.thoraxjnl.com/supplemental).

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Tabla 1

Qué se sabe del tratamiento farmacológico

Broncodilatadores

Broncodilatadores inhalados broncodilatadores

Los agonistas β2 de acción corta inhalados y los agentes anticolinérgicos siguen siendo la principal modalidad de tratamiento para las exacerbaciones, ya que reducen los síntomas y mejoran la obstrucción del flujo aéreo. Los agonistas β2 de acción corta (SABA), como el salbutamol y la terbutalina, actúan aumentando la concentración de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc),31 mientras que los anticolinérgicos, como el ipratropio y el bromuro de oxitropio, son antagonistas muscarínicos no selectivos (SAMA).32,33 Aunque no hay ensayos de agentes broncodilatadores de acción corta (SABD), su uso en el tratamiento de las exacerbaciones no ha sido cuestionado.33,34 Hay tres cuestiones relevantes relacionadas con el uso de los SABD durante las exacerbaciones: la eficacia de los fármacos, las combinaciones de fármacos y el sistema de administración para el tratamiento inhalado (tabla 1).12

No hay pruebas de que haya diferencias entre las clases de SABD en cuanto a la broncodilatación (aumento del FEV1 en un rango de 150-250 ml) a los 90 minutos.35-37 Cuando se inhalan, los efectos de los SABA comienzan en 5 minutos con picos máximos a los 30 minutos; ipratropio comienza a hacer efecto después de 10-15 minutos con un pico a los 30-60 minutos. Los efectos de las dos clases de SABAs declinan después de 2-3 horas y pueden durar hasta 4-6 horas, dependiendo de sus propiedades individuales.14 Comparado con un inhalador de dosis medida (MDI) de 54 μg de bromuro de ipratropio, un MDI de 1,95 mg de sulfato de metaproterenol disminuyó la tensión arterial de oxígeno (Pao2) en 0,8 kPa (6 mm Hg) a los 20 minutos con consecuencias clínicas y funcionales menores.35 Del mismo modo, un MDI de bromuro de oxitropio de 200 μg no indujo desaturación de oxígeno a los 30 minutos en un ensayo controlado aleatorio (ECA) en pacientes ambulatorios.38 La capacidad inspiratoria también aumentó significativamente a los 30 y 90 minutos después de la administración de salbutamol 5,0 mg nebulizado (aproximadamente un 10% en cada caso) en pacientes hospitalizados,39 lo que sugiere un beneficio complementario sobre el atrapamiento de aire agudo-crónico y la hiperinflación pulmonar,40,41 un hallazgo con valor añadido en la evaluación de la función pulmonar.

Por el contrario, la eficacia de las combinaciones de SABDs sigue sin resolverse. A diferencia de la EPOC estable, en la que la administración simultánea de SABDs es más eficaz que cualquiera de los agentes administrados por separado,42 una combinación de SABDs administrada secuencialmente en las exacerbaciones no proporciona un beneficio adicional.35,43,44

Una revisión sistemática de la vía de administración de SABDs no encontró diferencias significativas en el FEV1 entre el uso de MDIs manuales con una buena técnica de inhalación (con o sin un dispositivo espaciador) y los nebulizadores.45 Un nebulizador con boquilla para evitar las deposiciones nasales o una mascarilla facial para evitar los efectos secundarios oculares con los SAMA es más conveniente para los pacientes más enfermos que suelen necesitar ingreso en el hospital y puede ser más beneficioso debido a sus propiedades físicas individuales. Sin embargo, se desconocen sus efectos sobre la viscosidad del moco. Como regla general, un IDM es más conveniente para dosis bajas de SABDs.

Aumentar la dosis y/o la frecuencia del tratamiento existente con SABAs es la estrategia recomendada por las guías ATS/ERS9 y GOLD10. También se recomienda añadir un SAMA si la respuesta clínica no es inmediatamente favorable, a pesar de las incertidumbres sobre las combinaciones de SABD en este entorno.10 Las directrices ATS/ERS9 y el informe NICE12 recomiendan el uso de SABAs y/o SAMAs. Sin embargo, lo más probable es que la estrategia correcta para el médico siga siendo, al menos en parte, empírica.

El formoterol, un agonista β2 inhalado de acción prolongada y rápida (LABA), utilizado previamente como alivio de necesidad tanto en el asma estable como en la aguda46 y en las exacerbaciones de la EPOC sin efectos adversos importantes,47 también se ha propuesto de forma acumulativa para el manejo de las exacerbaciones.48 A pesar de que las dosis altas de formoterol se toleran bien, sigue siendo incierto si esta dosis y agente pueden utilizarse como alternativa a los SABD durante las exacerbaciones.49 En comparación con el placebo, el LABA salmeterol administrado a través de un MDI o en polvo seco 50 μg dos veces al día tuvo un perfil de seguridad cardiovascular similar en la EPOC estable.50

Existen pruebas acumuladas de que los SABA pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, un hallazgo de especial preocupación para aquellos pacientes con comorbilidades cardiovasculares subyacentes.51 Sin embargo, ni los SABA en ninguna de sus formas ni en su primer uso aumentaron el riesgo de infarto agudo de miocardio en una cohorte de más de 10 000 pacientes con diagnóstico reciente de EPOC, con y sin enfermedad cardiovascular concomitante preexistente.52 También se producen temblores musculares molestos, hipopotasemia y aumento del consumo de oxígeno. El deterioro leve subclínico del intercambio gaseoso entre 30 y 90 minutos después de la nebulización, con hipoxemia adicional y/o aumento de la diferencia alveolar-arterial de oxígeno y aumento moderado del gasto cardíaco, son acontecimientos frecuentes.39 El principal efecto adverso de los SAMAs es la sequedad bucal, a veces asociada a un sabor amargo y a síntomas prostáticos ocasionales.

Las directrices de la ATS/ERS9 recomiendan añadir broncodilatadores de acción prolongada (LABDs) y esteroides inhalados como complemento al tratamiento si los pacientes no los estaban utilizando, aunque no hay evidencia para tal recomendación. En la actualidad, el mantenimiento o la adición de salmeterol durante una exacerbación debe considerarse de forma individual, ya que, cuando se toma en la dosis recomendada, puede dar lugar a un descenso pequeño pero significativo de la Sao2 en la EPOC estable.53 Se desconoce si existen efectos secundarios aditivos cuando se utilizan ABAP en combinación con dosis elevadas de SABA. Alternativamente, algunos de los efectos no broncodilatadores de los ABAP31 -como la inhibición de la liberación de mediadores inflamatorios, la estimulación del transporte mucociliar y la atenuación del reclutamiento y la activación de neutrófilos- podrían ser beneficiosos para algunos de los aspectos patobiológicos de las exacerbaciones. La reciente observación de una hiperinflación pulmonar significativa en pacientes con EPOC aguda40,41 puede ser importante, ya que los ABL reducen la hiperinflación en reposo54 y durante el ejercicio.55-57 También hay pruebas emergentes de que una combinación de un ABL y bromuro de tiotropio puede tener efectos complementarios.48,58 Además, hay algunas pruebas de que el bromuro de tiotropio puede tener algunos efectos antiinflamatorios.49,59,60

Metilxantinas (teofilina)

La teofilina ha quedado relegada a tratamiento intravenoso de segunda línea para el manejo de las exacerbaciones en pacientes con una respuesta inadecuada o insuficiente a los SABD.61 En comparación con el placebo, la mayoría de los estudios con teofilina intravenosa han mostrado efectos marginales sobre los síntomas, la tasa de ingresos hospitalarios, el equilibrio ácido-base y la función pulmonar (FEV1 y gases en sangre arterial) en pacientes no acidóticos.62,63 Cuando se utiliza en el ámbito clínico, los médicos tienen que ser conscientes de sus numerosos efectos no deseados y de las interacciones con otros factores metabólicos.

A pesar de sus efectos broncodilatadores a través de la relajación directa de las células del músculo liso de las vías respiratorias humanas, posiblemente mediante la inhibición de la fosfodiesterasa, cada vez hay más pruebas de efectos antiinflamatorios a bajas concentraciones séricas.49 El reciente hallazgo de que la teofilina activa las histonas desacetilasas -enzimas nucleares implicadas en la desconexión de los genes inflamatorios activados- reviste un mayor interés patogénico y terapéutico.64-66

Corticosteroides sistémicos

El papel de los corticosteroides sistémicos en el tratamiento de los pacientes con exacerbaciones ha sido controvertido durante casi 20 años. Desde el estudio original en el que se observaron mejoras significativas en los valores de FEV1 antes y después del broncodilatador en pacientes hospitalizados con exacerbaciones tratados con metilprednisolona intravenosa (0.5 mg/kg cuatro veces al día durante 3 días) en comparación con placebo,67 cinco ECA relevantes en pacientes ambulatorios y hospitalizados con exacerbaciones moderadas a graves de la EPOC68-72 y tres revisiones sistemáticas34,73,74 han conducido de forma concluyente al uso sistémico basado en la evidencia de los corticosteroides para las exacerbaciones de la EPOC (tabla 1).

Dos estudios se realizaron en pacientes ambulatorios. En el primero, 68 pacientes que presentaban exacerbaciones no acidóticas fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento de 9 días de prednisona oral en dosis decrecientes (comenzando con 60 mg una vez al día durante 3 días) o placebo. En comparación con el grupo de placebo, hubo una mejora más rápida del VEF1 (en un 18% y un 37%) y de la hipoxemia moderada (en un 23% y un 26%) en los días 3 y 10 en comparación con el día 1 en el grupo de tratamiento. El hallazgo más importante fue que el fracaso del tratamiento fue significativamente más frecuente en el grupo de placebo. En el segundo estudio69 se administraron 40 mg de prednisona oral o placebo una vez al día durante 10 días a una cohorte de pacientes con exacerbaciones graves de la EPOC tras el alta de un servicio de urgencias. En comparación con el placebo, el tratamiento activo redujo significativamente la tasa global de recaídas a los 30 días (27% frente al 43%), lo que sugiere que por cada seis pacientes tratados con corticoides se evitó una recaída en 30 días. En comparación con el placebo, el VEF1 posterior al broncodilatador mejoró (34% (300 ml) frente al 15% (160 ml) desde el inicio) y la disnea mejoró significativamente después de la prednisona, sin diferencias en las tasas de ingreso hospitalario ni en la mortalidad. Sin embargo, el grupo de los esteroides era más propenso a presentar insomnio, aumento del apetito y aumento de peso, con tendencias hacia una mayor incidencia de depresión y ansiedad.

En el mayor estudio de pacientes hospitalizados sobre exacerbaciones de la EPOC realizado hasta la fecha, 70 pacientes recibieron 125 mg de metilprednisolona intravenosa cuatro veces al día durante 3 días, seguidos de 8 o 2 semanas de una dosis decreciente de prednisona oral (comenzando con 60 mg una vez al día), mientras que el tercer grupo recibió placebo. En comparación con el placebo, la tasa de fracaso del tratamiento fue significativamente menor en el grupo de esteroides combinados en los días 30 (33% frente a 23%) y 90 (48% frente a 37%), pero no a los 6 meses. La duración de la estancia hospitalaria se redujo en 1 día y el VEF1 mejoró más rápidamente en el grupo de los esteroides (en aproximadamente 100 ml) desde el día 1, pero no difirió a las 2 semanas. Sin embargo, los acontecimientos adversos fueron más notables en el grupo tratado con esteroides (el 67% de los pacientes tenían diabetes), incluida la hiperglucemia que requirió tratamiento (15%) y una mayor proporción de infecciones secundarias en el grupo tratado durante 8 semanas. La duración del tratamiento con esteroides no influyó en estos resultados.

En otro estudio71 pacientes con EPOC grave ingresados en el hospital por una exacerbación no acidótica fueron asignados a prednisolona oral (30 mg una vez al día) o a placebo durante 2 semanas. Los cambios en el VEF1 postbroncodilatador fueron mayores después de los esteroides, con aumentos de 90 ml diarios hasta el quinto día de estancia en el hospital y mesetas más tempranas en comparación con el grupo de placebo. En el momento del alta, los valores del VEF1 prebroncodilatador y postbroncodilatador aumentaron significativamente en el grupo de corticosteroides (del 27% al 38% y del 28% al 42%, respectivamente), sin diferencias a las 6 semanas. Los cambios espirométricos se correspondieron con mejoras en los síntomas durante el ingreso en los dos grupos, observándose los mayores cambios en la calidad del sueño, la falta de aire, la movilidad y el bienestar general. La duración media de la estancia hospitalaria se redujo en 2 días en el grupo de los corticosteroides. No hubo diferencias en las tasas de exacerbación o reingreso ni en el tratamiento recibido entre los dos grupos de intervención. La glucosuria transitoria fue el principal acontecimiento adverso observado en el grupo de tratamiento activo.

El tercer ECA en pacientes hospitalizados72 comparó budesonida nebulizada 0,5 mg/ml (2 mg cuatro veces al día durante 3 días seguidos de 2 mg al día durante 7 días) con prednisolona oral (30 mg dos veces al día durante 3 días seguidos de 40 mg una vez al día durante 7 días) y con placebo en pacientes con EPOC grave hospitalizados por exacerbaciones no acidóticas de moderadas a graves. En comparación con el grupo de placebo, los cambios postbroncodilatadores en el VEF1 en los primeros 3 días de tratamiento fueron más rápidos en ambos grupos de tratamiento activo (budesonida en 100 ml, prednisolona en 160 ml, sin diferencias entre ellos), pero éstos habían disminuido a las 2 semanas. El VEF1 prebroncodilatador fue mayor en ambos grupos de tratamiento activo que en el grupo de placebo, pero sólo de forma significativa (en 120 ml) en los que recibieron prednisolona. La disnea disminuyó sustancialmente en los tres grupos, y hubo aumentos pequeños pero significativos de la Pao2 en el grupo de prednisolona, junto con una pequeña disminución de la tensión arterial de dióxido de carbono (Paco2) que fue significativa en ambos grupos activos. La duración de la estancia hospitalaria y los acontecimientos adversos relacionados con los corticosteroides fueron similares en los tres grupos, siendo el deterioro de la enfermedad el acontecimiento más grave en los que recibieron prednisolona. La hiperglucemia fue más frecuente en el grupo de corticoides que en los otros tres subconjuntos.

En otro estudio de pacientes hospitalizados75 no se observaron diferencias entre el tratamiento con esteroides intravenosos y orales, ni entre el tratamiento de las exacerbaciones con aerosoles y MDI SABD y, en otro estudio,76 los pacientes con exacerbaciones graves frecuentes que necesitaban ingreso hospitalario mostraron mayores mejoras en el FEV1 y Pao2 prebroncodilatador y en la disnea de esfuerzo tras un tratamiento de 10 días con metilprednisolona intravenosa que tras un tratamiento de 3 días.

Los mecanismos para mejorar la función pulmonar y otros resultados y los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con esteroides durante las exacerbaciones siguen siendo controvertidos. Ningún marcador clínico, bioquímico o funcional puede identificar claramente qué pacientes responderán mejor al tratamiento con corticoides. Aunque no se han encontrado efectos sobre las citocinas de las vías respiratorias en pacientes con EPOC estable,77 dos estudios han informado de reducciones en los marcadores inflamatorios eosinófilos de las vías respiratorias78 y en la proteína C reactiva (PCR) sérica tras 2 semanas de tratamiento con corticoides orales.27 La respuesta beneficiosa a los corticoides durante las exacerbaciones sugiere que se reducen la inflamación y el edema de las vías respiratorias25-27 y la inflamación sistémica25,28, o que el patrón inflamatorio es sensible a los corticoides.49 Se ha encontrado un mayor número de eosinófilos en pacientes con exacerbaciones de EPOC leves a moderadas.79 El tratamiento con corticoides orales durante 10-14 días en un entorno ambulatorio redujo algunos marcadores de inflamación neutrofílica del esputo, como los quimioatrayentes interleucina-8 y factor de necrosis tumoral-α, durante la fase de recuperación, y éstos aumentaron en el nadir de la exacerbación.25,80 En pacientes hospitalizados con exacerbaciones, el uso de esteroides durante 7 días redujo significativamente los niveles séricos de PCR y de proteína de unión a lipopolisacáridos, marcadores de inflamación sistémica.28,81

Todos estos ECAs tienen algunas limitaciones en común. Sólo una minoría de muchos pacientes seleccionados fueron finalmente inscritos en los estudios, ya que se excluyeron los pacientes que tomaban esteroides sistémicos regularmente durante el mes anterior. Esto sugiere que el tratamiento regular con esteroides sistémicos es habitual, sobre todo entre aquellos con un perfil clínico más grave e inestable que, a su vez, pueden presentar episodios agudos más frecuentes. Además, muy pocos pacientes recibían regularmente DLB y/o inhaladores combinados fijos, por lo que se ignoraron los efectos complementarios de estos agentes como terapia adjunta en las exacerbaciones. Un análisis de subgrupos sugirió que los beneficios del tratamiento con esteroides se asociaban a un resultado más favorable en los pacientes con exacerbaciones previas que necesitaron ingreso hospitalario.70 Es posible que la respuesta de estos pacientes sea mayor tras la repetición del tratamiento con esteroides que en los que no habían recibido tratamiento sistémico previamente. No se conocen suficientemente los efectos adversos, sobre todo a medio y largo plazo, lo que supone un grave inconveniente dada la elevada prevalencia de comorbilidades en la mayoría de estos pacientes de edad avanzada. Aunque no se ha establecido la duración y la dosis óptimas del tratamiento con corticoides, se ha recomendado sistemáticamente una dosis inicial de 30-40 mg/día y una duración del tratamiento de 7 días.

Antibióticos

El uso de antibióticos en las exacerbaciones de la EPOC sigue siendo incierto a pesar de su amplio uso. Es poco probable que la mayoría de los pacientes se beneficien de un curso corto de antibióticos durante las exacerbaciones (tabla 1). La etiología más frecuente de una exacerbación es la infección de las vías respiratorias inferiores y/o la contaminación atmosférica, aunque se sigue ignorando la causa de un tercio de las exacerbaciones.82 Los pacientes con EPOC tienen bacterias en altas concentraciones en sus vías respiratorias inferiores tanto durante las exacerbaciones como en condiciones estables (colonización de las vías respiratorias).83,84 Este concepto del papel causal de los microorganismos bacterianos se ha visto reforzado por el aislamiento de nuevas cepas de un patógeno bacteriano con el desarrollo de respuestas inmunitarias específicas.85,86 Los microorganismos bacterianos predominantes recuperados de las vías respiratorias de pacientes con exacerbaciones leves son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis83 , mientras que, en los pacientes con episodios graves de EPOC, los bacilos entéricos Gram negativos y Pseudomonas aeruginosa pueden ser más importantes84. Es probable que las infecciones víricas (picornavirus, gripe A y virus sincitial respiratorio) desempeñen un papel en las exacerbaciones graves.87,88

Un estudio seminal realizado por Anthonisen et al89 proporcionó pruebas sólidas de que los antibióticos tienen un efecto significativo sobre el FEM y conducen a una resolución más temprana de los tres síntomas cardinales que definen las exacerbaciones (aumento de la disnea, aumento del volumen de esputo y aumento de la purulencia del esputo). Stockley et al90 mostraron una relación entre la purulencia del esputo y la presencia de bacterias, lo que sugiere que estos pacientes deben ser tratados con antibióticos si también presentan al menos uno de los otros dos síntomas (disnea o aumento del volumen del esputo). De las tres revisiones sistemáticas sobre el uso del tratamiento antibiótico en presencia de esputo purulento34,91,92 , la más reciente observó una reducción del riesgo de mortalidad, del fracaso del tratamiento y de la purulencia del esputo. Sin embargo, estos resultados deben considerarse con cierta cautela, dada la diferencia en la selección de los pacientes, la elección del antibiótico, el pequeño número de ensayos y la falta de control de otras intervenciones terapéuticas que influyen en el resultado. En comparación con el placebo, los pacientes con exacerbaciones ventilados mecánicamente y tratados con un antibiótico oral (ofloxacina) tuvieron una menor mortalidad, necesitaron menos antibióticos adicionales y tuvieron una menor duración del tratamiento con ventilador y de la estancia hospitalaria.93

Según las recomendaciones de la GOLD,10 deben administrarse antibióticos a los pacientes con exacerbaciones con los tres síntomas principales,89 a los que tienen dos síntomas siempre que haya un aumento de la purulencia del esputo y a los que están en estado crítico y necesitan apoyo mecánico. Se prefiere la vía oral y es más barata.10 Su administración debe basarse en los patrones de resistencia bacteriana local9 y su uso debe mantenerse durante un período de 3 a 10 días (tabla 2).10 Si una exacerbación responde mal al tratamiento antibiótico empírico, el paciente debe ser reevaluado para detectar complicaciones con una reevaluación microbiológica si es necesario.

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Tabla 2

Tratamiento antibiótico en las exacerbaciones (tomado de la GOLD10)

Estimulantes respiratorios

En los años 70 y 80 tanto el doxapram94 como el bismesilato de almitrina10,95 estaban en su apogeo y eran los dos fármacos más recomendados para tratar la insuficiencia respiratoria crónica y aguda hipercápnica en pacientes con EPOC. Sin embargo, la almitrina, un quimiorreceptor periférico relativamente específico, se asoció a efectos adversos graves (neuropatía periférica y pérdida de peso) en la EPOC estable sin efectos significativos sobre la mortalidad o la calidad de vida. Los graves defectos en el diseño de los ECA junto con la solidez de los efectos basados en la evidencia de la ventilación no invasiva (VNI) en pacientes con EPOC aguda han relegado el uso de doxapram a aquellas situaciones clínicas muy inusuales en las que la VNI no está disponible o no está indicada12.

Terapias coadyuvantes

Un adecuado balance de líquidos con especial atención a la administración de diuréticos,13 aspectos nutricionales, anticoagulantes y agentes cardiovasculares son las medidas estándar más complementarias.10 En todo momento, los médicos impondrán medidas estrictas contra el tabaquismo activo.

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