Los Bhutto emigraron originalmente a Sindh a principios del siglo XVIII desde la vecina región de Rajputana (actual Rajastán en la India). ‘Sheto’ fue el primer miembro de la familia Bhutto que se convirtió al Islam, para obtener exenciones fiscales para los musulmanes, durante el reinado del emperador mogol Aurangzeb. Tras la conversión, tomó el título de Khan, convirtiéndose en «Sheto Khan». En Sindh, los bhuttos a las órdenes de Sheto se asentaron primero en Ratodero, a pocos kilómetros al norte de Larkana.
Shah Nawaz Bhutto, descendiente directo de Sheto Khan, alcanzó la fama durante el Raj británico como dewan del estado principesco de Junagadh, en el suroeste de Gujarat, en la India. Durante la partición de la India en 1947, el nawab musulmán de Junagarh quiso adherir su estado al recién creado Pakistán, pero se enfrentó a la rebelión de la población de Junagadh, mayoritariamente hindú. El gobierno indio frustró la adhesión de Junagadh a Pakistán, y los Bhutto huyeron a Sindh, en el actual Pakistán. Shah Nawaz Bhutto se trasladó al distrito de Larkana, en Sindh, donde su propiedad de tierras le convirtió en una de las personas más ricas e influyentes de Sindh.
El tercer hijo de Shah Nawaz, Zulfikar Ali Bhutto (1928-1979), fundó el Partido Popular de Pakistán (PPP) en 1967 y fue presidente y primer ministro. Se casó con una kurda iraní llamada Nusrat Bhutto. Su hija, Benazir (1953-2007), también fue Primera Ministra, mientras que el marido de Benazir, Asif Ali Zardari, fue posteriormente presidente de 2008 a 2013. Los Bhutto siguen dominando la dirección del PPP. El hijo de Benazir, Bilawal Bhutto Zardari, se convirtió en copresidente en 2007.