A pesar de las reservas de la familia, Nightingale pudo finalmente matricularse en la Institución de Diaconisas Protestantes de Kaiserswerth, en Alemania, durante dos semanas de formación en julio de 1850 y de nuevo durante tres meses en julio de 1851. Allí aprendió los conocimientos básicos de enfermería, la importancia de la observación de los pacientes y el valor de una buena organización hospitalaria. En 1853 Nightingale trató de liberarse de su entorno familiar. Gracias a sus contactos sociales, se convirtió en la superintendente de la Institución para Mujeres Enfermas (institutrices) en Circunstancias Dolorosas, en Londres, donde demostró con éxito sus habilidades como administradora al mejorar los cuidados de enfermería, las condiciones de trabajo y la eficiencia del hospital. Al cabo de un año empezó a darse cuenta de que sus servicios serían más valiosos en una institución que le permitiera formar a las enfermeras. Consideró la posibilidad de convertirse en superintendente de enfermeras en el King’s College Hospital de Londres. Sin embargo, la política, y no la experiencia en enfermería, marcaría su siguiente paso.
En octubre de 1853, el Imperio Turco Otomano declaró la guerra a Rusia, a raíz de una serie de disputas sobre los lugares sagrados de Jerusalén y de las exigencias rusas de ejercer protección sobre los súbditos ortodoxos del sultán otomano. Los británicos y los franceses, aliados de Turquía, intentaron frenar la expansión rusa. La mayor parte de la guerra de Crimea se libró en la península de Crimea, en Rusia. Sin embargo, la base de tropas británica y los hospitales para el cuidado de los soldados enfermos y heridos se establecieron principalmente en Scutari (Üsküdar), al otro lado del Bósforo desde Constantinopla (Estambul). El primer corresponsal de guerra moderno, el periodista británico William Howard Russell, informó al London Times sobre el estado de la atención a los heridos. Los informes del periódico afirmaban que los soldados eran tratados por un establecimiento médico incompetente e ineficaz y que no se disponía de los suministros más básicos para su atención. La opinión pública británica se indignó por el trato a los soldados y exigió que la situación mejorara drásticamente.