Acupuncture pour la neuropathie diabétique périphérique : protocole d’étude pour un essai randomisé, contrôlé par placebo

Conception de l’étude

Cet essai randomisé, en aveugle des participants, contrôlé par simulacre sera mené à l’hôpital Long-Hua affilié à l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai en Chine. Le protocole de cet essai est rapporté sur la base des Standard Protocol Items : Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Checklist : defining standard protocol items for clinical trials (Additional file 1). L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’hôpital Long-Hua (numéro d’approbation éthique : 2016LCSY028) et enregistrée sur la plateforme du registre chinois des essais cliniques (Chictr) depuis le 29 décembre 2018 (numéro d’enregistrement : ChiCTR1800020444). Un diagramme de flux de l’essai est présenté dans la figure 1.

Recrutement des patients

Les patients répondant aux critères diagnostiques de l’American Diabetes Association (ADA) 2012 pour la NDP seront recrutés dans les services d’endocrinologie de l’hôpital Long-.Hua Hospital affilié à l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai, à Shanghai, Chine. Des affiches de recrutement seront affichées dans l’hôpital et téléchargées sur les médias sociaux (WeChat) d’octobre 2016 à décembre 2021. Tous les patients devront fournir un consentement éclairé écrit (fichier supplémentaire 2) avant la randomisation.

Critères d’inclusion

Les participants qui répondent à toutes les exigences suivantes seront autorisés à s’inscrire :

1. Agés de 18 à 75 ans (des deux sexes)

2. Patients qui répondent au diagnostic de DPN défini par l’ADA en 2005

   1. a.

      Le DPN est défini comme la présence de symptômes et/ou de signes de dysfonctionnement des nerfs périphériques chez les personnes diabétiques, après exclusion d’autres causes

   2. b.

      La PNP est définie comme une altération de la sensibilité à la pression et (1) une altération de la sensibilité à la douleur ou (2) une altération de la sensibilité aux vibrations ou (3) un réflexe achilléen

3. Symétrique et à prédominance sensorielle, commençant par les membres inférieurs en distal et s’étendant progressivement en proximal selon une distribution en gant et chaussette

4. Capacité à comprendre les procédures de l’étude et volonté de s’y conformer pendant toute la période de l’étude

5. Consentement éclairé écrit

Critères d’exclusion

Les participants répondant à l’un des critères suivants seront exclus :

1. La NPN causée par des conditions autres que le diabète (par ex.g., abus d’alcool, chimiothérapie, causes héréditaires, PN inflammatoire chronique ou idiopathique)

2. Maladies psychiatriques autres que la dépression légère

3. Sévère ou instable cardiovasculaire, hépatique, rénal, respiratoire, ou hématologiques

4. Recevoir un traitement d’acupuncture au cours des 3 derniers mois

5. Femmes enceintes ou allaitantes

6. Personnel de l’unité de recherche directement lié à l’étude et membres de leur famille immédiate

7. Incapable de donner un consentement éclairé ou de suivre les instructions de l’étude en raison de troubles du langage, de déficits cognitifs graves ou d’un manque de temps

8. Participant actuellement à d’autres essais cliniques

Randomisation et dissimulation de l’allocation

Tous les patients éligibles seront affectés de manière aléatoire au groupe d’acupuncture manuelle (MA) ou au groupe d’acupuncture fictive (SA) dans un rapport de 1 :1. La séquence de randomisation bloquée sera générée par ordinateur (Excel) par un statisticien indépendant, qui ne sera pas impliqué dans la mise en œuvre et l’analyse statistique de l’essai. L’allocation sera placée dans des enveloppes opaques scellées et numérotées séquentiellement, qui ne seront ouvertes qu’après l’inscription. L’allocation du traitement sera révélée aux acupuncteurs hors de la vue des patients afin de garantir l’aveuglement. Pour réduire le risque de biais d’observation, les praticiens en acupuncture seront découragés de discuter des traitements ou des résultats précédents avec les patients. La séquence de répartition aléatoire et les enveloppes opaques scellées seront conservées séparément par deux chercheurs spécifiques. Le coordinateur de la recherche clinique sera responsable du recrutement des patients, de l’obtention du consentement éclairé et de la demande de randomisation.

Masquage

En raison de la nature de l’acupuncture, le masquage des acupuncteurs est assez difficile à réaliser. Les patients, les évaluateurs des résultats et les statisticiens qui effectuent les analyses statistiques seront aveugles à l’affectation des groupes. Les traitements reçus par les sujets ne seront pas révélés avant la fin de l’analyse statistique.

Interventions

Les traitements seront effectués par des acupuncteurs agréés ayant au moins 5 ans d’expérience en acupuncture. Tous les acupuncteurs seront formés à la localisation des acupoints, à la ponction et à la manipulation des aiguilles avant les essais. Un dispositif placebo sera appliqué dans les deux groupes pour une meilleure mise en œuvre de la cécité. Les traitements MA et SA consisteront en 24 séances sur 12 semaines (40 min par séance, deux séances par semaine). L’acupuncture sera interrompue si les patients souffrent d’événements indésirables (EI) graves.

Acupuncture manuelle

Les patients alloués au groupe MA recevront un traitement avec des aiguilles insérées aux points d’acupuncture préspécifiés à travers le dispositif placebo. Les points d’acupuncture obligatoires et supplémentaires adoptés dans ce protocole sont développés à partir des expériences cliniques des experts en acupuncture. Les points d’acupuncture obligatoires comprennent Zhongwan (CV12), Weiwanxiashu bilatéral (EX-B3), Ganshu bilatéral (BL18), Pishu bilatéral (BL20), Shenshu bilatéral (BL23), Zusanli bilatéral (ST36), Yanglingquan bilatéral (GB34), Sanyinjiao bilatéral (SP6), Taixi bilatéral (KI3) et Bafeng (EX-LE10). Des acupoints supplémentaires Baxie (EX-UE9) seront ajoutés lorsque les symptômes des patients apparaissent non seulement dans les membres inférieurs mais aussi dans les membres supérieurs. Tous les points d’acupuncture sont localisés selon les emplacements standard d’acupuncture de l’OMS et sont présentés dans le tableau 1 et la figure 2. Après désinfection de la peau, des aiguilles d’acupuncture jetables en acier inoxydable (0,25 × 25 mm ou 0,25 × 40 mm, fournies par Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd., Chine) seront insérées dans la peau de l’acuponcture (à une profondeur d’environ 10 à 20 mm), puis des manipulations de rotation, de soulèvement et de poussée seront effectuées sur toutes les aiguilles pendant au moins 10 secondes pour atteindre le De qi (une sensation de composition comprenant la douleur, l’engourdissement, la distension et la lourdeur), qui est considéré comme un composant essentiel de l’efficacité de l’acuponcture. Tout d’abord, CV12, ST36, GB34, SP6, KI3, EX-LE10 et EX-UE9 seront piqués lorsque les patients sont couchés sur le dos. Ensuite, EX-B3, BL18, BL20 et BL23 seront piqués lorsque les patients seront couchés sur le ventre. Les aiguilles seront maintenues dans ces acupoints pendant 20 min.

Acupuncture sham

Les patients du groupe SA recevront une acupuncture sham. La procédure et la durée du traitement dans le groupe SA seront identiques à celles du groupe MA, sauf que les aiguilles (0,25 × 25 mm, pointe émoussée, fournies par Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd, Chine) sont à bout émoussé et il n’y aura pas de pénétration de la peau et de manipulation des aiguilles pour De qi.

Bien qu’il soit difficile de définir un contrôle placebo éligible, l’utilisation d’aiguilles à bout émoussé qui ne pénètrent pas la peau du patient est l’approche la plus courante pour administrer des traitements fictifs parmi les essais d’acupuncture, selon une revue de la littérature . De plus, cette étude exclura les personnes qui ont reçu un traitement d’acupuncture au cours des 3 derniers mois et qui peuvent distinguer l’AS de l’AM. Le même contrôle sans pénétration de la peau aux acupoints a été adopté et a réussi à masquer les patients atteints de DPN . En outre, on demandera à tous les patients de deviner quel traitement ils ont reçu pour tester les effets de masquage des patients à la semaine 12.

Traitements concomitants

Les participants recevront des soins de santé de routine tels qu’ils sont fournis à tous les autres patients atteints de DPN. Ces traitements comprennent le contrôle de la glycémie, les traitements antihypertenseurs, le contrôle de la dyslipidémie, les traitements analgésiques et neurotrophiques, si nécessaire. Toutes les informations concernant l’utilisation des médicaments (y compris la date d’administration, les types et la posologie) seront enregistrées. Cela contribuera à améliorer l’adhésion.

Suivi

Après les traitements de 12 semaines, tous les participants entreront dans une période de suivi supplémentaire de 3 mois. Au cours de cette période, ils recevront des soins de santé de routine comme ceux fournis à tous les autres patients atteints de DPN. Cependant, le traitement par acupuncture ne sera pas autorisé pendant le suivi.

Résultats

Résultat primaire

Le résultat primaire est la vitesse de conduction du nerf moteur péronier (MNCV péronier) qui sera évaluée au départ et à la semaine 12 après la randomisation.

Résultats secondaires clés

Les résultats secondaires comprennent l’amplitude du potentiel d’action du nerf moteur péronier (MNAP péronier) et la période de latence (MNLP péronier), la vitesse de conduction du nerf sensitif sural (SNCV sural), l’amplitude du potentiel d’action (SNAP sural) et la période de latence (SNLP sural). Les mesures des résultats seront évaluées au départ et à la semaine 12 après la randomisation.

Les résultats secondaires supplémentaires comprennent l’hémoglobine glyquée (HbA1c), la glycémie à jeun (FPG), la glycémie postprandiale à 2 heures (2hPG), l’indice de masse corporelle (IMC) et la pression artérielle (PA). Les mesures des résultats seront évaluées au départ et à la semaine 12 après la randomisation.

Score de l’instrument de dépistage de la neuropathie du Michigan (MNSI)

Le MNSI est une évaluation clinique et semi-quantitative de la neuropathie qui comprend les antécédents médicaux et une évaluation physique. Les antécédents médicaux seront complétés par les patients avec des scores allant de 0 à 13. L’évaluation physique sera complétée par des professionnels de santé avec cinq indicateurs et un score global compris entre 0 et 10 : aspect du pied (0 et 1 pour normal et anormal, respectivement), ulcération (0 et 1 pour normal et anormal, respectivement), réflexe de la cheville (0, 0.5, et 1 pour normal, renforcé, et absent, respectivement), test de vibration (0, 0,5, et 1 pour normal, affaibli, et absent, respectivement), et examen monofilament (0, 0,5, et 1 pour normal, affaibli, et absent, respectivement) des pieds des deux côtés. La mesure des résultats sera évaluée au début de l’étude, à la semaine 12 et au mois 6 après la randomisation.

Qualité de vie (QoL)

La QoL spécifique à la maladie sera évaluée au début de l’étude et à la semaine 12, au mois 6 après la randomisation en utilisant l’échelle de qualité de vie spécifique au diabète (DSQL). Cette échelle comprend quatre domaines : interférence (12 items), psychologie (8 items), relations sociales (4 items) et traitement (3 items). Chaque item est mesuré sur une échelle de Likert en 5 points allant de « pas du tout » à « extrêmement ». Des scores plus élevés indiquent une QdV plus mauvaise.

Évaluation globale du DPN par les patients

L’évaluation globale du DPN par les patients sera évaluée sur une échelle de Likert en 5 points à la semaine 12. Les patients devront répondre à la question suivante : « En considérant toutes les façons dont votre DPN vous affecte, comment allez-vous aujourd’hui ? » 1 = très mauvais ; 2 = mauvais ; 3 = moyen ; 4 = bon ; ou 5 = très bon.

Évaluation de l’aveuglement

Pour tester les effets de l’aveuglement des patients, il sera demandé à tous les patients de deviner l’attribution de leur groupe dans les 2 min suivant la dernière séance de traitement à la semaine 12 comme suit : « Dans quel groupe pensez-vous être ? » A. acupuncture traditionnelle ; B. acupuncture modifiée ; ou C. pas sûr.

Crédibilité et attente

La crédibilité et l’attente des patients seront évaluées par un questionnaire de crédibilité/d’attente à l’échelle de Likert (voir tableau 2) avant le premier traitement.

Evénements indésirables

Les données sur les EAE documenteront la survenue, la durée et la gravité des effets indésirables (symptômes et signes), ainsi que la façon dont l’événement a été résolu (ou non) pendant le traitement. Sur la base de leur association potentielle avec la procédure d’aiguilletage par acupuncture, les EI seront classés par les acupuncteurs et les spécialistes concernés comme étant liés ou non au traitement dans les 24 heures suivant leur apparition. Les EI courants liés au traitement comprennent les hématomes sous-cutanés locaux, les démangeaisons aux sites d’insertion des aiguilles, la douleur continue après l’aiguille, les vertiges, etc. Tous les participants subiront des tests sanguins de routine, des tests de la fonction hépatique (alanine transaminase et aspartate transaminase) et de la fonction rénale (créatinine sérique et azote uréique sanguin). Ces tests seront effectués deux fois, après la randomisation et à la fin de la période de traitement de 12 semaines. Les événements indésirables graves seront signalés au comité d’éthique médicale et le participant sera traité par un traitement conventionnel pertinent ou une hospitalisation si nécessaire (l’intervention attribuée au participant sera révélée).

Évaluation de la sécurité

Il sera demandé aux patients d’évaluer la sécurité des traitements après 12 semaines de traitements, en utilisant une échelle à quatre niveaux : sûr, relativement sûr, dangereux et très dangereux.

Sensation pendant le traitement

Les patients seront interrogés sur leur sensation pendant chaque période de traitement comme suit :  » Quelle sensation ressentez-vous pendant le traitement ? A. douleur ; B. distension ; C. douleur ; D. aucune sensation ; E. autre, veuillez préciser___. »

Utilisation des médicaments

Journal d’utilisation des médicaments : Les participants recevront un journal imprimé pour enregistrer leur consommation quotidienne de médicaments prescrits. Nous mesurerons les résultats à la semaine 12.

Le calendrier de l’inscription, des interventions et des évaluations est présenté dans la Fig. 3.