Au-delà de la survie globale dans la leucémie myéloïde chronique

Harry Erba, MD, PhD

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est l’une des grandes réussites de la thérapie anticancéreuse. L’introduction des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) a transformé la LMC d’une maladie potentiellement mortelle en une maladie chronique pour la plupart des patients. Bien que la LMC demeure incurable sans une greffe de cellules souches, l’espérance de vie d’un patient dont la maladie a été récemment diagnostiquée est aujourd’hui proche de celle de la population générale1. Le résultat, selon Harry P. Erba, MD, PhD, modérateur d’un panel OncLive Peer Exchange® sur les stratégies actuelles de prise en charge de la LMC, est que la prévalence de la LMC augmente. Une étude a estimé la prévalence de la LMC à 70 000 en 2010 et a prédit qu’elle passerait à 112 000 en 2020, avec de nouvelles augmentations chaque décennie par la suite avant de culminer à 181 000 en 2050.2

Figure 1. Seuils cliniquement pertinents de BCR-ABL16

Pour un petit sous-ensemble de patients atteints de LMC, les TKI sont inefficaces ou intolérables, alors que les patients pour lesquels les TKI sont efficaces ont historiquement été confrontés à la perspective d’un traitement à vie. Alors que les chercheurs continuent de chercher des moyens d’améliorer les résultats pour le nombre croissant de patients atteints de LMC, l’objectif principal est passé de l’amélioration de la survie globale (OS) à l’aide aux patients pour obtenir une rémission sans traitement (TFR). Au cours de la discussion de 90 minutes sur OncLive Peer Exchange®, le Dr Erba et les panélistes Michael J. Mauro, MD, et Jorge E. Cortes, MD, ont discuté de la façon dont les nouvelles données sur l’ISF et les nouvelles lignes directrices sur le suivi des patients ont influencé leur approche clinique. Il a ajouté que le fait de ne pas surveiller les patients de manière appropriée empêche les cliniciens d’identifier les patients qui répondent mal au TKI initial alors qu’il reste du temps pour affecter les résultats.

Le panel a convenu que la réaction en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR) en temps réel pour les niveaux de transcription du BCR-ABL1 et les tests cytogénétiques de la moelle osseuse sont la norme pour évaluer la réponse au traitement et devraient être mesurés au moment du diagnostic pour fournir une comparaison de base.4,5 Selon le Dr Cortes, les recommandations de l’European LeukemiaNet (ELN), du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et d’autres organisations importantes concernant la surveillance ultérieure des niveaux de transcription du gène BCR-ABL1 une fois que les patients commencent un traitement par TKI sont similaires : tous les 3 mois jusqu’à ce que le patient obtienne une réponse moléculaire majeure (RMM) stable et tous les 3 à 6 mois par la suite4,5 . » Je pense qu’une fois qu’un patient a une RMM très stable, tous les 6 mois sont parfaits « , a déclaré Cortes.

Erba a noté qu’il y a eu un changement dans la façon dont la réponse moléculaire (RM) est mesurée. Aujourd’hui, les taux de BCR-ABL1 sont rapportés à l’aide de pourcentages de l’échelle internationale (IS), qui correspondent à la réduction logarithmique du BCR-ABL1 par rapport à la ligne de base (figure 1).6 La RM est exprimée en BCR-ABL1% sur une échelle logarithmique, où 10%, 1%, 0,1%, 0,01%, 0,0032% et 0,001% correspondent à une diminution de 1, 2, 3, 4, 4,5 et 5 logs, respectivement, par rapport à la ligne de base standard qui a été utilisée dans l’étude. En utilisant l’IS, l’ELN définit une RMM comme une expression BCR-ABL1 de ≤0,1 % (MR3,0 ou mieux) et une RMM profonde comme MR4,0 ou MR4,5 (expression BCR/ABL1 ≤0,0032 %).4 Erba a expliqué que les recommandations de surveillance du NCCN et de l’ELN étaient fondées sur les résultats d’une étude rétrospective portant sur 282 patients atteints de LMC traités par imatinib (Gleevec) entre 2000 et 2010, qui a montré que » le rapport BCR-ABL1/ABL à 3 mois était informatif concernant la survie sans progression et la SG. » 7 Les taux de SG et de SSP à 8 ans pour les patients qui avaient un niveau de transcription de BCR-ABL1 supérieur ou inférieur à 9,84 % étaient presque identiques : 93,3 % pour les patients avec un niveau ≤9,84 % contre 56,9 % pour les patients avec un niveau >9.84% (P <.001 pour les deux comparaisons).7

Quand passer à un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase

Parce que les laboratoires diffèrent dans leur façon de quantifier le BCR-ABL1, Mauro a conseillé aux cliniciens d’utiliser le même laboratoire à chaque fois. Cortes a souligné que cela pourrait ne pas éliminer les résultats discordants car les résultats au sein d’un laboratoire individuel peuvent varier pour des raisons indépendantes de la volonté du laboratoire, comme la dégradation de l’échantillon. « Par conséquent, je pense que je peux parler pour nous tous en disant que nous ne devrions jamais agir sur la base d’un seul échantillon… Vous voulez toujours confirmer et examiner les tendances et les changements plutôt qu’un seul échantillon individuel », a-t-il déclaré.Le traitement initial pour de nombreux patients atteints de LMC est l’imatinib. Selon le Dr Mauro, les données de l’étude TIDEL-II suggèrent qu’au bout de cinq ans, » on finira par changer au moins un tiers des patients » pour un autre TKI8. Les options sont le dasatinib (Sprycel), le nilotinib (Tasigna) et le bosutinib (Bosulif), qui sont tous approuvés par la FDA pour les patients atteints de LMC chronique à chromosome Philadelphie positif nouvellement diagnostiquée ainsi que pour ceux qui ont développé une résistance à l’imatinineb.

En l’absence de comparaisons tête-à-tête des TKI de deuxième génération, le panel a convenu que les cliniciens devraient tenir compte des différences subtiles de sécurité entre les agents au moment de choisir. Mauro a déclaré que le vrai débat est de savoir quand changer de médicament. Il a déclaré que son seuil de changement est bas et inclut les patients qui n’ont pas eu de RM à 3 mois. Il a ajouté que la résistance primaire est rare et troublante et s’est demandé pourquoi on hésiterait à faire passer un patient de l’imatinib à un TKI de deuxième génération alors que d’autres patients reçoivent des TKI de deuxième génération comme traitement de première intention. M. Erba a déclaré qu’il pensait que les TKI de deuxième génération étaient supérieurs à l’imatinib, produisant des réponses plus rapides et plus profondes, et il s’est demandé s’il était plus logique de commencer par un TKI de deuxième génération. « Dans tous les essais sur l’interféron et les TKI ABL, les taux de progression les plus élevés ont été observés au cours des 6 à 12 premiers mois. Mon sentiment est que, surtout pour les patients à haut risque… commencez avec votre meilleur médicament « , a déclaré Erba.

Cortes était généralement d’accord avec Erba. Il a déclaré que, bien que l’imatinib soit un bon médicament et peut-être plus sûr pour les patients présentant un risque élevé d’événements thrombotiques, « si je suis atteint de LMC et que je viens vous voir, s’il vous plaît, donnez-moi un TKI de deuxième génération. »

Mauro a rétorqué que les résultats de l’étude TIDEL-II montrent comment l’imatinib peut être une excellente option de première ligne avec une évaluation appropriée du risque et un suivi méticuleux. Dans l’étude TIDEL-II, les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée ont reçu un traitement initial par l’imatinib à raison de 600 mg/jour.8 Les patients qui n’ont pas atteint les cibles moléculaires au bout de trois mois sont passés au nilotinib ou ont vu leur dose d’imatinib augmenter à 800 mg/jour.8 Au bout de cinq ans, 86 % de tous les patients de l’étude avaient atteint la RMM, 75 % avaient atteint la RM4,0 et 59 % avaient atteint la RM4,5. Cortes a suggéré que la dose médiane plus élevée de 600 mg/jour d’imatinib pourrait avoir augmenté la proportion de patients ayant atteint une MR4,5 avant de passer au nilotinib.

Rémission sans traitement

Pour les patients présentant une résistance secondaire, Mauro a déclaré qu’il regardait s’ils avaient une MR précoce et envisageait une « attente vigilante » si le patient avait une MR plus profonde. « L’obtention de l’ISF devient l’un des principaux objectifs du traitement de la LMC. « Il ne s’agit pas simplement de donner aux patients un congé de médicaments… L’ISF est vraiment une partie très active du parcours thérapeutique du patient », a déclaré le Dr Erba. Il a fait remarquer que de nombreuses études portant sur des milliers de patients ont maintenant examiné l’arrêt des TKI. Il a souligné que « la durée du traitement par TKI, la durée de la réponse profonde, la définition de la réponse profonde et le moment de la reprise du traitement » varient d’une étude à l’autre, et c’est pourquoi les cliniciens doivent suivre les directives du NCCN. Il a souligné l’importance de prendre en compte la recommandation du NCCN d’obtenir un deuxième avis d’une personne experte dans l’arrêt du traitement (figure 2).

Figure 2. Surveillance de la réponse au traitement par TKI et analyse mutationnelle5

Cortes a expliqué comment les études STIM1 (N = 100) et TWISTER (N = 40) ont servi de base aux directives actuelles sur l’arrêt des TKI.9,10 Les deux études ont recruté des patients qui ont maintenu une RM profonde pendant au moins deux ans avec l’imatinib de première ligne. Après l’arrêt de l’imatinib, les patients ont été suivis de près. « Dans certaines de ces études, le suivi a été effectué tous les mois pendant la première année, puis tous les deux mois, puis tous les trois mois… Ils ont repris le traitement dès qu’un qPCR était détectable », a déclaré Cortes. Dans l’étude TWISTER, 47 % des patients avaient un TFR stable à 24 mois, et la plupart des rechutes se produisaient dans les 6 premiers mois.10 Bien que 61 patients de l’étude STIM1 ne présentaient plus de maladie résiduelle minimale indétectable 2,5 mois après l’arrêt du traitement, aucun patient n’a connu de progression de la LMC après une période médiane de 6 ans.9 Tous les patients traités à nouveau avec un TKI ont obtenu une RMM profonde.9

« Le succès du traitement à travers tous les essais a été excessivement élevé avec la récupération de la RMM et de la RMM 4,0 et 4,5 à un taux très élevé-au-delà de 90 % à 95 % », a déclaré Mauro. Il a mentionné l’essai EURO-SKI (n = 755), qui est le plus grand essai à ce jour sur l’arrêt des TKI. 11 EURO-SKI incluait des patients qui utilisaient un TKI depuis au moins 3 ans et qui présentaient une RM profonde depuis au moins 1 an.11 Après le traitement, la survie moléculaire sans rechute était de 61% à 6 mois et de 50% à 24 mois. Mauro a déclaré que les patients, en particulier ceux traités par l’imatinib, ont probablement besoin d’être en RM profonde pendant au moins 3 ans avant d’arrêter le traitement, un objectif qui, selon lui, signifie qu’un patient doit probablement utiliser le TKI de première ligne pendant au moins 5 ans.

Cortes a déclaré que les définitions variables de la RM profonde dans les études sur le TFR (allant de réductions de 4,0-, 4,5-, à 5,0-log) et les différences dans la durée de la RM profonde rendent difficile la détermination des « exigences optimales » pour le TFR. Cortes est l’un des investigateurs de l’étude américaine Life After Stopping TKIs (LAST), une évaluation prospective dans un seul établissement de l’arrêt des TKI chez les patients présentant une MR4.5 pendant au moins 5 ans.12 Il a déclaré que l’étude LAST a montré que « les patients qui présentent une MR4.5 pendant 5 ans ou plus ont un très faible risque de rechute après l’arrêt du traitement – environ 10 à 15 % ». Le maintien d’une RM profonde plus longtemps était associé à de meilleurs résultats. Cortes a déclaré qu’il était plus à l’aise avec l’utilisation de MR4,5 comme seuil pour l’arrêt du traitement parce que le taux de rechute a atteint un plateau dans l’essai STIM1, qui a utilisé MR4,5, mais a continué à augmenter dans l’étude EURO-SKI, qui a utilisé un seuil de MR4.

« Je ne sais pas si nous avons encore toutes les pièces du puzzle, et je pense qu’il peut y avoir quelque chose de différent chez les patients qui font ou ne font pas de rechute… indépendamment de la durée et de la profondeur de leur rémission… », a déclaré Mauro. Il a ajouté que l’essai STIM1 a révélé que les patients à haut risque ne s’en sortaient pas aussi bien et a identifié le score de risque de Sokal et la durée du traitement par imatinib comme des facteurs pronostiques indépendants de la récidive moléculaire.9

Cortes a déclaré que bien qu’il discute de l’interruption du traitement avec tous les patients « qui ont au moins 2 ans d’un MR4,5 soutenu », seuls 200 d’entre eux ont choisi d’arrêter le traitement. Il a attribué la réticence des patients à la forte insistance mise sur l’adhésion et la permanence du traitement lors de l’introduction du traitement. Il a conseillé aux cliniciens d’éduquer les nouveaux patients sur l’ISF lorsqu’ils commencent un TKI et a exprimé son optimisme quant au fait que la perspective de l’arrêter pourrait cultiver une meilleure adhésion.

« Mettre certaines de ces données dans une étiquette de médicament peut en fait être utile pour les cliniciens », a déclaré Erba. Il a noté que l’étiquette du nilotinib a récemment été mise à jour avec les résultats des essais de phase II ENESTFreedom13 et ENESTop14, qui ont évalué l’arrêt des TKI chez les patients qui avaient reçu du nilotinib en première ou deuxième ligne en dehors d’un essai clinique, respectivement. Dans les deux études, les patients devaient avoir utilisé un TKI pendant au moins deux ans. Il a déclaré que l’étude ENESTFreedom utilisait des » critères très stricts » pour l’ISF. Les investigateurs ont exigé au moins 3 ans de traitement par TKI, une surveillance toutes les 12 semaines pendant la troisième année, et 2 résultats qPCR ou moins entre MR4.0 et MR4.5, avec un résultat qPCR final de MR4.5. « Environ 50 % des patients au premier critère d’évaluation de l’étude, à 48 semaines, puis à 96 semaines et, plus récemment, à 144 semaines, sont restés en TFR, ce qui signifie qu’ils n’ont pas perdu leur RMM », a-t-il déclaré.13,15 Les patients à haut risque et tous ceux dont le résultat de la qPCR était supérieur à MR4,5 étaient plus susceptibles de connaître une récurrence moléculaire. Le Dr Erba a déclaré : » Ce qui est important dans tout cela, c’est que sur les 50 % de patients qui ont rechuté… tous ont retrouvé une RMM. » Il a ajouté que les patients ont atteint une MMR une médiane de 7 semaines après la reprise d’un TKI, la plupart ont atteint MR4,5 et aucun n’a progressé.

À l’exception de l’exigence d’une intolérance ou d’une résistance à l’imatinib de première ligne, ENESTop a utilisé les mêmes critères de recrutement que ENESTFreedom mais des critères plus stricts pour le TFR14. Erba a déclaré que les résultats étaient » remarquablement similaires » à ceux d’ENESTFreedom, avec environ 50 % des patients maintenant l’ISF 144 semaines après l’arrêt du traitement.14,16 Pour les patients de première ligne, il a déclaré que le nilotinib devrait être repris à la dose antérieure » si le patient perd la RMM à n’importe quelle détermination du point 1 « . Il a recommandé une analyse mutationnelle pour tout patient qui n’a pas retrouvé sa RMM dans les 3 mois suivant la reprise du nilotinib. Il a recommandé une plus grande prudence avec les patients de deuxième ligne, en les reprenant s’ils ont au moins 2 résultats de qPCR inférieurs à MR4.0. Mauro a noté que dans toutes les études, un retraitement rapide avec le même TKI est généralement efficace pour rétablir la rémission et prévenir la progression.

Conclusions

Les essais ont révélé qu’environ 20 à 30 % des patients présentent ce que les investigateurs ont appelé le syndrome de sevrage des TKI après l’arrêt d’un TKI.11,17 Cortes a déclaré que les symptômes les plus fréquents sont les douleurs musculo-squelettiques, mais les patients ont également signalé de la fatigue, des fièvres et d’autres symptômes constitutionnels. Les symptômes sont généralement légers et ne nécessitent pas d’intervention autre qu’un anti-inflammatoire non stéroïdien. « Nous ne comprenons pas comment cela fonctionne, mais je pense qu’il est important d’en discuter avec les patients », a-t-il déclaré. Le Dr Erba a fait remarquer que les symptômes de sevrage s’atténuent généralement avec le temps.Au terme de la discussion, le Dr Cortes s’est émerveillé que l’ISF soit désormais possible. « Nous n’avons jamais pensé que nous en serions là… mais c’est réel », a-t-il déclaré. Il a ajouté que le succès de la mise en œuvre dans le monde réel de l’arrêt des TKI dépend de la surveillance étroite des patients et de la gestion adéquate de leur maladie. « Nous devons les gérer comme s’ils étaient dans des essais cliniques, ce qui est essentiellement ce que les lignes directrices du NCCN et les lignes directrices de l’ELN vous disent de faire », a-t-il dit.

Mauro et Elba sont d’accord. « C’est heureusement une très bonne histoire et une maladie que nous pourrions traiter vraiment bien. Nous devons juste être méticuleux « , a déclaré Mauro.

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