L’avènement des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) a ouvert une nouvelle ère dans la prise en charge des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+). Bien que, dans leur ensemble, ces inhibiteurs aient donné naissance à l’une des thérapies ciblées les plus efficaces dans le domaine de la leucémie, la LAL Ph+ reste une maladie redoutable. Contrairement à la leucémie myéloïde chronique (LMC), où les inhibiteurs de la tyrosine kinase entraînent des réponses spectaculaires et durables en monothérapie, la biologie de la LAL Ph+ est beaucoup plus complexe et les traitements d’appoint sont obligatoires. Celles-ci peuvent inclure des corticostéroïdes, une chimiothérapie, des thérapies à base d’anticorps ou même une transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques. Il est clair qu’il existe d’autres gènes ou mutations qui affectent l’issue de la LAL Ph+. D’autres anomalies chromosomiques sont fréquentes dans la LLA Ph+ et ont un impact variable sur le pronostic ; certaines sont défavorables, d’autres moins. Les altérations génomiques se sont imposées au cours de la dernière décennie et ont permis d’améliorer notre compréhension des mécanismes de résistance et des différentes réponses au traitement. Dans cette revue, ces aberrations génétiques seront examinées en détail. En outre, les innovations dans la pratique actuelle – y compris l’utilisation de thérapies immunologiques – seront soigneusement examinées. Pour la première fois depuis des décennies, l’impératif de longue date exigeant une greffe allogénique pour une approche curative de la LAL Ph+ adulte est maintenant remis en question et des essais cliniques sont en cours pour résoudre cette question. Cependant, malgré les nombreux progrès réalisés au cours des deux dernières décennies, à la fois dans la biologie et la thérapie de la LAL Ph+, cette maladie représente toujours un défi irrésistible et il reste beaucoup à surmonter.