Pharmacologie clinique
Mécanisme d’action
Le chlorhydrate d’azélastine, un dérivé de la phtalazinone, présente une activité antagoniste des récepteurs H1 de l’histamine dans des tissus isolés, des modèles animaux et chez l’homme. La solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal) est administrée sous forme de mélange racémique sans qu’aucune différence d’activité pharmacologique ne soit notée entre les énantiomères dans les études in vitro. Le principal métabolite, la desméthylazélastine, possède également une activité antagoniste des récepteurs H1.
Pharmacodynamique
Effets cardiaques
Dans un essai contrôlé par placebo (95 patients atteints de rhinite allergique), il n’a pas été mis en évidence d’effet du spray nasal de chlorhydrate d’azélastine (2 pulvérisations par narine deux fois par jour pendant 56 jours) sur la repolarisation cardiaque représentée par l’intervalle QT corrigé (QTc) de l’électrocardiogramme. Après l’administration orale de doses multiples d’azélastine 4 mg ou 8 mg deux fois par jour, la modification moyenne du QTc était de 7,2 msec et 3,6 msec, respectivement.
Des études d’interaction étudiant les effets sur la repolarisation cardiaque du chlorhydrate d’azélastine administré par voie orale de façon concomitante et de l’érythromycine ou du kétoconazole ont été menées. L’érythromycine orale n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’azélastine ou sur le QTc d’après l’analyse d’électrocardiogrammes en série. Le kétoconazole a interféré avec la mesure des taux plasmatiques d’azélastine ; cependant, aucun effet sur le QTc n’a été observé .
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration intranasale de 2 pulvérisations par narine (dose totale de 548 µg) de solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0.1 %, la concentration plasmatique maximale moyenne d’azélastine (Cmax) est de 200 pg/ml, le degré moyen d’exposition systémique (AUC) est de 5122 pg-hr/ml et le temps médian pour atteindre la Cmax (tmax) est de 3 heures. Après administration intranasale de 2 pulvérisations par narine (dose totale de 822 mcg) de solution nasale de chlorhydrate d’azélastine (pulvérisation nasale) à 0,15 %, la concentration plasmatique maximale moyenne d’azélastine (Cmax) est de 409 pg/ml, l’étendue moyenne de l’exposition systémique (ASC) est de 9312 pg-hr/ml et le temps médian pour atteindre la Cmax (tmax) est de 4 heures. La biodisponibilité systémique du chlorhydrate d’azélastine est d’environ 40% après administration intranasale.
Distribution
Sur la base d’une administration intraveineuse et orale, le volume de distribution de l’azélastine à l’état d’équilibre est de 14,5 L/kg. Des études in vitro avec du plasma humain indiquent que la liaison aux protéines plasmatiques de l’azélastine et de son métabolite, la desméthylazélastine, est d’environ 88% et 97%, respectivement.
Métabolisme
L’azélastine est métabolisée par oxydation en son principal métabolite actif, la desméthylazélastine, par le système enzymatique du cytochrome P450. Les isoformes P450 spécifiques responsables de la biotransformation de l’azélastine n’ont pas été identifiées. Après l’administration intranasale d’une dose unique de solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0,1 % (dose totale de 548 µg), la Cmax moyenne de desméthylazélastine est de 23 pg/ml, l’ASC est de 2131 pg-hr/ml et le tmax médian est de 24 heures. Après administration intranasale d’une dose unique de solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0,15 % (dose totale de 822 mcg), la Cmax moyenne de desméthylazélastine est de 38 pg/mL, l’ASC est de 3824 pg-hr/mL et le tmax médian est de 24 heures. Après administration intranasale d’azélastine à l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques de desméthylazélastine varient de 20 à 50 % des concentrations d’azélastine.
Elimination
Après administration intranasale de solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0,1 %, la demi-vie d’élimination de l’azélastine est de 22 heures tandis que celle de la desméthylazélastine est de 52 heures. Après l’administration intranasale d’une solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal) à 0,15 %, la demi-vie d’élimination de l’azélastine est de 25 heures, tandis que celle de la desméthylazélastine est de 57 heures. Environ 75 % d’une dose orale de chlorhydrate d’azélastine radiomarqué a été excrétée dans les fèces avec moins de 10 % sous forme d’azélastine inchangée.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Après administration orale, les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été influencés par l’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale
Sur la base d’études orales à dose unique, l’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min) a entraîné une Cmax et une ASC 70-75% plus élevées par rapport aux sujets sains. Le temps jusqu’à la concentration maximale est resté inchangé.
Age
Après administration orale, les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été influencés par l’âge.
Genre
Après administration orale, les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été influencés par le sexe.
Race
L’effet de la race n’a pas été évalué.
Interactions médicamenteuses
Erythromycine
La co-administration d’azélastine administrée par voie orale (4 mg deux fois par jour) avec de l’érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une Cmax de 5.36 ± 2,6 ng/mL et une ASC de 49,7 ± 24 ng-h/mL pour l’azélastine, tandis que, l’administration d’azélastine seule a entraîné une Cmax de 5,57 ± 2,7 ng/mL et une ASC de 48,4 ± 24 ng-h/mL pour l’azélastine .
Cimétidine et Ranitidine
Dans un essai d’interaction médicamenteuse à doses multiples et à l’état d’équilibre chez des sujets sains, la cimétidine (400 mg deux fois par jour) a augmenté d’environ 65 % les concentrations moyennes d’azélastine (4 mg deux fois par jour) administrée par voie orale. L’administration simultanée d’azélastine administrée par voie orale (4 mg deux fois par jour) et de chlorhydrate de ranitidine (150 mg deux fois par jour) a entraîné une Cmax de 8,89 ± 3,28 ng/mL et une ASC de 88,22 ± 40,43 ng-h/mL pour l’azélastine, tandis que l’administration d’azélastine seule a entraîné une Cmax de 7,83 ± 4.06 ng/mL et une ASC de 80,09 ± 43,55 ng-h/mL pour l’azélastine .
Théophylline
Aucune interaction pharmacocinétique significative n’a été observée lors de la co-administration d’une dose orale de 4 mg de chlorhydrate d’azélastine deux fois par jour et de théophylline 300 mg ou 400 mg deux fois par jour.
Etudes cliniques
Rhinite allergique saisonnière
AzélastineHCl solution nasale (spray nasal), 0,1%
L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’azélastine HCl solution nasale (spray nasal), 0.1% ont été évaluées dans un essai clinique de 2 semaines, randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, incluant 834 patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus présentant des symptômes de rhinite allergique saisonnière. La population était âgée de 12 à 83 ans (60 % de femmes, 40 % d’hommes ; 69 % de blancs, 16 % de noirs, 12 % d’hispaniques, 2 % d’asiatiques, 1 % d’autres).
Les patients ont été randomisés dans l’un des six groupes de traitement : 1 pulvérisation par narine soit d’une solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0.1%, d’une solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal) sans édulcorant ou d’un véhicule placebo deux fois par jour ; ou 2 pulvérisations par narine d’une solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0.1 %, d’une solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal) sans édulcorant ou d’un véhicule placebo deux fois par jour.
L’évaluation de l’efficacité était basée sur le score total des symptômes nasaux réfléchis sur 12 heures (STNR) évalué quotidiennement le matin et le soir, en plus du score total instantané des symptômes nasaux (STNR) et d’autres variables secondaires d’efficacité de soutien. Le STSN est calculé comme la somme des scores attribués par les patients aux quatre symptômes nasaux individuels (rhinorrhée, congestion nasale, éternuements et démangeaisons nasales) sur une échelle de gravité catégorique de 0 à 3 (0 = absent, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = grave). Le rTNSS demandait aux patients d’enregistrer la gravité des symptômes au cours des 12 heures précédentes. Pour le critère principal d’efficacité, le changement moyen par rapport à la ligne de base du rTNSS, les scores rTNSS du matin (AM) et du soir (PM) ont été additionnés pour chaque jour (score maximum de 24), puis la moyenne a été calculée sur les deux semaines. Les iTNSS, enregistrés immédiatement avant la dose suivante, ont été évalués comme une indication du maintien de l’effet sur l’intervalle de dosage.
Dans cet essai, la solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0,1% deux pulvérisations deux fois par jour a démontré une plus grande diminution des rTNSS et iTNSS que le placebo et la différence était statistiquement significative.
Les résultats de l’essai sont présentés dans le tableau 3 (essai 1).
L’efficacité de la solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0,1% une pulvérisation par narine deux fois par jour pour la rhinite allergique saisonnière est étayée par deux essais cliniques de deux semaines, contrôlés par placebo, avec une solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal) sans édulcorant chez 413 patients atteints de rhinite allergique saisonnière. Dans ces essais, l’efficacité a été évaluée à l’aide du TNSS (décrit ci-dessus). L’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal) sans édulcorant a démontré une plus grande diminution par rapport à la ligne de base dans le rTNSS additionné AM et PM par rapport au placebo et la différence était statistiquement significative.
AzélastineHCl en solution nasale (spray nasal), 0.15%
L’efficacité et la sécurité d’emploi de la solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0,15% dans la rhinite allergique saisonnière ont été évaluées dans cinq essais cliniques randomisés, multicentriques, en double aveugle, contrôlés par placebo chez 2499 patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus présentant des symptômes de rhinite allergique saisonnière (essais 2, 3, 4, 5 et 6). La population des essais était âgée de 12 à 83 ans (64 % de femmes, 36 % d’hommes ; 81 % de blancs, 12 % de noirs, <2 % d’asiatiques, 5 % autres ; 23 % d’hispaniques, 77 % de non-hispaniques). L’évaluation de l’efficacité était basée sur le rTNSS, l’iTNSS comme décrit ci-dessus, et d’autres variables secondaires d’efficacité de soutien. Le critère principal d’efficacité était le changement moyen par rapport à la ligne de base dans le rTNSS sur 2 semaines.
Deux essais de rhinite allergique saisonnière de 2 semaines ont évalué l’efficacité de la solution nasale d’azélastine HCl (spray nasal), 0,15% dosée à 2 pulvérisations deux fois par jour. Le premier essai (essai 2) a comparé l’efficacité de l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal) à 0,15 % et de l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal) sans édulcorant à celle d’un placebo. L’autre essai (essai 3) a comparé l’efficacité de l’azélastine HCl en solution nasale (vaporisateur nasal) à 0,15 % et de l’azélastine HCl en solution nasale (vaporisateur nasal) à 0,1 % au véhicule placebo. Dans ces deux essais, la solution nasale d’azélastine HCl (pulvérisation nasale), 0,15 % a démontré des diminutions plus importantes de rTNSS que le placebo et les différences étaient statistiquement significatives (tableau 3).
Trois essais sur la rhinite allergique saisonnière de 2 semaines ont évalué l’efficacité de la solution nasale d’azélastine HCl (pulvérisation nasale), 0,15 % dosée à 2 pulvérisations une fois par jour par rapport au véhicule placebo. L’essai 4 a démontré une plus grande diminution du SSTNr que le placebo et la différence était statistiquement significative (Tableau 3). Les essais 5 et 6 ont été menés chez des patients allergiques au cèdre des montagnes du Texas. Dans les essais 5 et 6, l’azélastine HCl en solution nasale (vaporisateur nasal) à 0,15 % a entraîné une diminution plus importante du STSNr que le placebo et les différences étaient statistiquement significatives (essais 5 et 6 ; tableau 3). Les résultats du STSN instantané pour le schéma posologique uniquotidien d’azélastine HCl en solution nasale (vaporisateur nasal), 0,15 % sont présentés dans le tableau 4. Dans les essais 5 et 6, la solution nasale d’azélastine HCl (pulvérisation nasale), 0,15 % a démontré une plus grande diminution du STSN instantané que le placebo et les différences étaient statistiquement significatives.
Tableau 3 : Changement moyen par rapport à la ligne de base du STSN réfléchi sur 2 semaines* chez les adultes et les enfants ≥ 12 ans atteints de rhinite allergique saisonnière
Tableau 4 : Changement moyen par rapport à la ligne de base du STSN instantané AM sur 2 semaines* chez les adultes et les enfants ≥ 12 ans atteints de rhinite allergique saisonnière
L’azélastine HCl solution nasale (spray nasal), 0.15% à la dose de 1 pulvérisation deux fois par jour n’a pas été étudiée. Le schéma posologique de l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal), 0,15% à la dose de 1 pulvérisation deux fois par jour est soutenu par les résultats précédents d’efficacité de l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal) sans édulcorant et par une comparaison favorable de l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal), 0.15 % à l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal) sans édulcorant et à l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal), 0,1 % (tableau 3).
Les informations sur l’utilisation pédiatrique pour les patients âgés de 6 à 11 ans pour le traitement de la rhinite allergique, y compris la rhinite allergique saisonnière et perannuelle, sont approuvées pour le produit chlorhydrate d’azélastine en spray nasal de Meda Pharmaceuticals. Cependant, en raison des droits d’exclusivité de commercialisation de Meda Pharmaceuticals, ce produit pharmaceutique n’est pas étiqueté avec cette information pédiatrique.
Rhinite allergique perannuelle
AzélastineHCl solution nasale (spray nasal), 0,15%
L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’azélastine HCl solution nasale (spray nasal), 0.15% dans la rhinite allergique perannuelle a été évaluée dans un essai clinique randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo chez 578 patients adultes et adolescents de 12 ans et plus présentant des symptômes de rhinite allergique perannuelle. La population de l’essai était âgée de 12 à 84 ans (68 % de femmes, 32 % d’hommes ; 85 % de blancs, 11 % de noirs, 1 % d’asiatiques, 3 % d’autres ; 17 % d’hispaniques, 83 % de non-hispaniques).
L’évaluation de l’efficacité était basée sur le score de symptômes nasaux totaux réfléchis sur 12 heures (rTNSS) évalué quotidiennement le matin et le soir, le score de symptômes nasaux totaux instantanés (iTNSS) et d’autres variables d’efficacité secondaires de soutien. Le critère d’efficacité primaire était la variation moyenne du rTNSS par rapport à la ligne de base sur 4 semaines. L’essai sur la rhinite allergique perannuelle d’une durée de 4 semaines a évalué l’efficacité de l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal) à 0,15 %, de l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal) à 0,1 % et du véhicule placebo à raison de 2 pulvérisations par narine deux fois par jour. Dans cet essai, l’azélastine HCl en solution nasale (spray nasal), 0,15% a démontré une plus grande diminution du rTNSS que le placebo et la différence était statistiquement significative (tableau 5).
Tableau 4 : Changement moyen par rapport à la ligne de base du STSN réfléchi sur 4 semaines* chez les adultes et les enfants ≥ 12 ans souffrant de rhinite allergique perannuelle
Les informations relatives à l’utilisation pédiatrique chez les patients âgés de 6 à 11 ans pour le traitement de la rhinite allergique, y compris la rhinite allergique saisonnière et perannuelle, sont approuvées pour le produit chlorhydrate d’azélastine en spray nasal de Meda Pharmaceuticals. Cependant, en raison des droits d’exclusivité de commercialisation de Meda Pharmaceuticals, ce produit pharmaceutique n’est pas étiqueté avec cette information pédiatrique.