Dans la plupart des cas de syndrome de Swyer, la cause exacte du trouble est inconnue. Les chercheurs pensent que les perturbations ou les modifications (mutations) d’un ou de plusieurs gènes qui interviennent dans la différenciation sexuelle normale d’un fœtus ayant une constitution chromosomique XY sont à l’origine du syndrome de Swyer.
Les gènes sont des séquences d’ADN qui se trouvent à un emplacement spécifique d’un chromosome et constituent l’unité de base de l’hérédité. Les gènes déterminent une caractéristique ou un trait particulier chez une personne. Les chromosomes, qui sont présents dans le noyau des cellules humaines, portent l’information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain comptent normalement 46 chromosomes. Les paires de chromosomes humains sont numérotées de 1 à 22 et sont appelées autosomes. Les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les hommes ont généralement un chromosome X et un chromosome Y et les femmes ont généralement deux chromosomes X.
Chez environ 15 à 20 % des patients, le syndrome de Swyer survient en raison de mutations du gène de la région Y déterminant le sexe (SRY) sur le chromosome Y ou de la délétion du segment du chromosome Y contenant le gène SRY. On pense que le gène SRY est essentiel pour initier la détermination du sexe masculin en déclenchant la transformation du tissu gonadique indifférencié en testicules. L’absence ou la mutation de ce gène entraîne l’incapacité des testicules à se former.
Puisque seulement 15 à 20 % des femmes atteintes du syndrome de Swyer présentent une mutation du gène SRY, les chercheurs pensent que des défauts impliquant d’autres gènes peuvent également être à l’origine de ce trouble. Ces autres gènes sont tous soupçonnés de jouer un rôle dans la promotion du développement des testicules et, finalement, dans la différenciation d’un fœtus XY en un mâle. Les mutations du Map3K1 sont également une cause fréquente du syndrome de Swyer.
Certaines femmes atteintes du syndrome de Swyer présentent des mutations du gène NROB1 sur le chromosome X. Les chercheurs ont lié d’autres cas de syndrome de Swyer à des mutations du gène du hérisson du désert (DHH) situé sur le chromosome 12. Des mutations du gène DEAH37 ont été identifiées comme une cause commune. Quelques rares cas ont été associés à des mutations du gène du facteur stéroïdogène 1 (SF1 ou NR5A1), du gène de la protéine Wnt-4 (WNT4) et des gènes CBX2, GATA4 et WWOX. Les chercheurs pensent que d’autres gènes, non encore identifiés, pourraient également être associés au développement du syndrome de Swyer.
Certains cas de syndrome de Swyer ne seraient pas héréditaires, mais plutôt le résultat d’une nouvelle mutation génétique (mutation de novo) ou d’une anomalie survenant pour des raisons inconnues (spontanément). Toutefois, certaines femmes atteintes du syndrome de Swyer en raison d’une mutation du gène SRY ont eu des pères (et parfois même des frères) qui présentaient également la mutation SRY sur le chromosome Y. On ne sait pas pourquoi, dans ces cas-là, le syndrome de Swyer n’est pas hérité. On ne sait pas pourquoi, dans ces cas, les pères et/ou les frères n’ont pas développé le syndrome de Swyer. Les chercheurs supposent que d’autres gènes et/ou facteurs, combinés à une mutation du gène SRY, pourraient être nécessaires au développement du syndrome de Swyer chez ces patients.
Les cas de syndrome de Swyer dus à une mutation du gène NROB1 peuvent être hérités selon un modèle lié à l’X. Les troubles génétiques liés à l’X sont des affections causées par un gène anormal sur le chromosome X. Les femmes ont généralement deux chromosomes X et l’un d’entre eux est « désactivé » et tous les gènes de ce chromosome sont inactivés. Les femmes dont l’un des chromosomes X contient un gène pathologique ne présentent généralement pas de symptômes de la maladie, car c’est généralement le chromosome X contenant le gène anormal qui est « désactivé ». Cependant, comme les femmes atteintes du syndrome de Swyer ont une constitution chromosomique XY et sont dépourvues d’un deuxième chromosome X, elles exprimeront des symptômes associés à une anomalie sur leur seul chromosome X.
Selon la littérature médicale, certains cas de syndrome de Swyer semblent suivre une transmission autosomique dominante ou récessive. Les mutations des gènes WNT4, MAP3K1 ou SF1 (NR5A1) peuvent être transmises selon un schéma autosomique dominant. La mutation du gène DHH peut être héritée selon un mode autosomique récessif.
Les troubles génétiques dominants surviennent lorsqu’une seule copie d’un gène anormal est nécessaire pour provoquer une maladie particulière. Le gène anormal peut être hérité de l’un ou l’autre des parents ou peut être le résultat d’une nouvelle mutation (changement de gène) chez l’individu affecté. Le risque de transmettre le gène anormal d’un parent atteint à sa progéniture est de 50 % pour chaque grossesse. Le risque est le même pour les hommes et les femmes. Chez certains individus, le trouble est dû à une mutation génétique spontanée (de novo) qui se produit dans l’ovule ou le spermatozoïde. Dans ces situations, le trouble n’est pas hérité des parents.
Les troubles génétiques récessifs surviennent lorsqu’un individu hérite de deux copies d’un gène anormal pour le même caractère, une de chaque parent. Si un individu hérite d’un gène normal et d’un gène de la maladie, il sera porteur de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre tous deux le gène altéré et d’avoir un enfant atteint est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d’avoir un enfant qui soit porteur comme les parents est de 50 % à chaque grossesse. Le risque pour un enfant de recevoir des gènes normaux de ses deux parents est de 25 %. Le risque est le même pour les hommes et les femmes.
Tous les individus sont porteurs de 4 à 5 gènes anormaux. Les parents proches (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés d’être tous deux porteurs du même gène anormal, ce qui augmente le risque d’avoir des enfants atteints d’une maladie génétique récessive.
Les parents sont plus susceptibles d’être porteurs d’un gène anormal que les parents non apparentés.