EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de la notice :
- Événements thrombotiques cardiovasculaires
- Saignement de l’IG, Ulcération et perforation
- Hépatotoxicité
- Hypertension
- Infarctus et œdème
- Toxicité rénale et hyperkaliémie
- Réactions anaphylactiques.
- Réactions cutanées graves
- Toxicité hématologique
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux de réactions indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Les informations sur les effets indésirables tirées des essais cliniques permettent toutefois d’identifier les effets indésirables qui semblent être liés à l’utilisation du médicament et d’en estimer les taux.
Parmi les patients traités par CELEBREX dans les essais cliniques contrôlés avant commercialisation, environ 4 250 étaient des patients souffrant d’arthrose, environ 2 100 étaient des patients souffrant de PR et environ 1 050 étaient des patients souffrant de douleurs post-chirurgicales. Plus de 8 500 patients ont reçu une dose quotidienne totale de CELEBREX de 200 mg (100 mg deux fois par jour ou 200 mg une fois par jour) ou plus, dont plus de 400 traités à 800 mg (400 mg deux fois par jour). Environ 3 900 patients ont reçu CELEBREX à ces doses pendant 6 mois ou plus ; environ 2 300 d’entre eux l’ont reçu pendant 1 an ou plus et 124 d’entre eux l’ont reçu pendant 2 ans ou plus.
Essais contrôlés sur l’arthrite avant la commercialisation
Le tableau 1 énumère tous les effets indésirables, indépendamment de la causalité, survenus chez ≥2 % des patients recevant CELEBREX à partir de 12 études contrôlées menées chez des patients atteints d’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde et comprenant un placebo et/ou un groupe témoin positif. Comme ces 12 essais étaient de durées différentes et que les patients des essais n’ont pas forcément été exposés pendant la même durée, ces pourcentages ne rendent pas compte des taux cumulatifs de survenue.
Tableau 1 : Événements indésirables survenus chez ≥2 % des patients traités par CELEBREX lors des essais contrôlés sur l’arthrite menés avant la mise sur le marché.marketing contrôlées sur l’arthrite
| CBX N=4146 |
Placebo N=1864 |
Placebo N=1864 |
. | NAP N=1366 |
DCF N=387 |
IBU N=345 |
|
| Gastro-intestinal | |||||||
| Douleurs abdominales | 4.1% | 2,8% | 7,7% | 9.0% | 9,0% | ||
| Diarrhée | 5,6% | 3,8% | 5,3% | 9.3% | 5,8% | ||
| Dyspepsie | 8,8% | 6,2% | 12,2% | 10.9% | 12,8% | ||
| Des flatulences | 2,2% | 1,0% | 3,6% | 4.1% | 3,5% | ||
| Nausea | 3,5% | 4,2% | 6,0% | 3,4% | 6.7% | Corps dans son ensemble | Maux de dos | 2,8% | 3,6% | 2,2% | 2,6% | 0.9% |
| Odème périphérique | 2,1% | 1,1% | 2,1% | 1,0% | 3.5%` | ||
| Blessure accidentelle | 2,9% | 2,3% | 3,0% | 2,6% | 3.2% | ||
| Système nerveux central, périphérique | Etourdissements | 2.0% | 1,7% | 2,6% | 1,3% | 2.3% | |
| Maux de tête | 15,8% | 20,2% | 14,5% | 15,5% | 15.4% | ||
| Psychiatrique | Insomnie | 2.3% | 2,3% | 2,9% | 1,3% | 1.4% | |
| Respiratoire | . Pharyngite | Rhinite | 2.3% | 1,1% | 1,7% | 1,6% | 2,6% |
| Sinusite | 2,0% | 1,3% | 2,4% | 2.3% | 0,6% | ||
| Respiratoire supérieur | 5,0% | 4,3% | 4,0% | 5,4% | 5,8% | Infection | 8,1% | 6,7% | 9.9% | 9,8% | 9,9% |
| Peau | |||||||
| Éruption cutanée | 2.2% | 2,1% | 2,1% | 1,3% | 1.2% | ||
| CBX = CELEBREX 100 mg à 200 mg deux fois par jour ou 200 mg une fois par jour ; NAP = Naproxène 500 mg deux fois par jour; DCF = Diclofénac 75 mg deux fois par jour; IBU = Ibuprofène 800 mg trois fois par jour. |
|||||||
Dans les essais cliniques contrôlés par placebo ou par comparateur actif, le taux d’abandon en raison d’effets indésirables était de 7,1 % pour les patients recevant CELEBREX et de 6,1 % pour les patients recevant un placebo. Parmi les raisons les plus fréquentes d’abandon pour cause d’effets indésirables dans les groupes de traitement par CELEBREX figuraient la dyspepsie et les douleurs abdominales (citées comme raisons d’abandon chez 0,8 % et 0,7 % des patients traités par CELEBREX, respectivement). Parmi les patients recevant le placebo, 0,6 % ont abandonné le traitement en raison de dyspepsie et 0,6 % en raison de douleurs abdominales.
Les effets indésirables suivants sont survenus chez 0,1 % à 1,9 % des patients traités par CELEBREX (100 mg à 200 mg deux fois par jour ou 200 mg une fois par jour)
Gastro-intestinal : Constipation, diverticulite, dysphagie, éructation, œsophagite, gastrite, gastro-entérite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes,hernie hiatale, méléna, bouche sèche, stomatite, ténesme, vomissements
Cardiovasculaire : Hypertension aggravée, angine de poitrine, troubles coronariens, infarctus du myocarde
Général : Hypersensibilité, réaction allergique, douleur thoracique, kyste NOS, œdème généralisé, œdème du visage, fatigue, fièvre, bouffées de chaleur, symptômes semblables à ceux de la grippe, douleur, douleur périphérique
Système nerveux central, périphérique : Crampes aux jambes, hypertonie, hypoesthésie, migraine, paresthésie, vertiges
Audition et vestibulaire : Surdité, acouphènes
Force et rythme cardiaques : Palpitation, tachycardie
Foie et biliaire : Augmentation des enzymes hépatiques (notamment SGOT augmenté, SGPT augmenté)
Métabolique et nutritionnel : augmentation de l’azote uréique du sang (BUN), augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), hypercholestérolémie,hyperglycémie, hypokaliémie, NPN augmenté, créatinine augmentée, phosphatase alcaline augmentée, poids augmenté
Musculo-squelettique : Arthralgie, arthrose, myalgie, synovite, tendinite
Plateaux (saignement ou coagulation) : Ecchymose, épistaxis, thrombocytémie,
Psychiatrique : Anorexie, anxiété, appétit accru, dépression, nervosité, somnolence
Hémique : Anémie
Respiratoire : Bronchite, bronchospasme, bronchospasme aggravé, toux, dyspnée, laryngite, pneumonie
Peau et annexes : Alopécie, dermatite, réaction de photosensibilité, prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, trouble cutané, peau sèche, transpiration accrue, urticaire
Troubles du site d’application : Cellulite, dermatite de contact
Urinaire : Albuminurie, cystite, dysurie, hématurie, fréquence des mictions, calcul rénal
Les effets indésirables graves suivants (causalité non évaluée) sont survenus chez <0,1% des patients
Cardiovasculaire : Syncope, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation ventriculaire, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, gangrène périphérique, thrombophlébite
Gastro-intestinal : Obstruction intestinale, perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, colite avec hémorragie, perforation œsophagienne,pancréatite, iléus
Général : Septicémie, mort subite
Foie et biliaire : Cholélithiase
Hémique et lymphatique : Thrombocytopénie
Nerveux : Ataxie, suicide
Rénal : Insuffisance rénale aiguë
L’étude de sécurité à long terme du célécoxib pour l’arthrite
Evénements hématologiques
L’incidence des diminutions cliniquement significatives de l’hémoglobine (>2 g/dL) était plus faible chez les patients sous CELEBREX400 mg deux fois par jour (0,5%) par rapport aux patients sous diclofénac 75 mg deux fois par jour (1.3 %) ou de l’ibuprofène 800 mg trois fois par jour 1,9 %.
L’incidence plus faible des événements avec CELEBREX s’est maintenue avec ou sans utilisation d’aspirine .
Les retraits/effets indésirables graves
Les taux cumulatifs Kaplan-Meier à 9 mois pour les retraits dus à des événements indésirables pour CELEBREX, le diclofénac et l’ibuprofène étaient respectivement de 24 %, 29 % et 26 %. Les taux d’événements indésirables graves (c.-à-d, entraînant une hospitalisation ou ressentis comme mettant la vie en danger ou autrement importants sur le plan médical), indépendamment de la causalité, n’étaient pas différents entre les groupes de traitement (8 %, 7 % et 8 %, respectivement).
Étude sur la polyarthrite rhumatoïde juvénile
Dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée par un traitement actif, 242 patients atteints d’ARJ âgés de 2 ans à 17 ans ont été traités par célécoxib ou naproxène ; 77 patients atteints d’ARJ ont été traités par célécoxib 3 mg/kg deux fois par jour, 82 patients ont été traités par célécoxib 6 mg/kg deux fois par jour et 83 patients ont été traités par naproxène 7,5 mg/kg deux fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) chez les patients traités par célécoxib étaient les suivants : céphalées, fièvre (pyrexie), douleurs abdominales hautes, toux, rhinopharyngite, douleurs abdominales, nausées, arthralgie, diarrhée et vomissements. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) pour les patients traités par le naproxène étaient les céphalées, les nausées, les vomissements, la fièvre, les douleurs abdominales supérieures, la diarrhée, la toux, les douleurs abdominales et les étourdissements (tableau 2). Comparativement au naproxène, le célécoxib aux doses de 3 et 6 mg/kg deux fois par jour n’a eu aucun effet délétère observable sur la croissance et le développement au cours de l’étude en double aveugle de 12 semaines. Il n’y a pas eu de différence substantielle dans le nombre d’exacerbations cliniques de l’uvéite ou des caractéristiques systémiques de la JRA entre les groupes de traitement.
Dans une extension ouverte de 12 semaines de l’étude en double aveugle décrite ci-dessus, 202 patients atteints de JRA ont été traités par le célécoxib à la dose de 6 mg/kg deux fois par jour. L’incidence des effets indésirables était similaire à celle observée au cours de l’étude en double aveugle ; aucun effet indésirable inattendu d’importance clinique n’est apparu.
Tableau 2 : Événements indésirables survenus chez ≥5% des patients atteints d’ARJ dans n’importe quel groupe de traitement, par classe de système-organe (% de patients ayant présenté des événements)
| Classe de système-organe Terme préféré |
Tous . Doses Deux fois par jour | ||
| Célécoxib 3 mg/kg N=77 |
Célécoxib 6 mg/kg N=82 |
Naproxène 7.5 mg/kg N=83 |
|
| Tout événement | 64 | 70 | 72 |
| Troubles oculaires | 5 | 5 | 5 | Gastro-intestinal | 26 | 24 | 36 |
| Douleur abdominale NOS | 4 | 7 | 7 |
| Douleurs abdominales supérieures | 8 | 6 | 10 |
| Vomissements NOS | 3 | 6 | 11 |
| Diarrhée NOS | 5 | 4 | 8 |
| Nausea | 7 | 4 | 11 | Général | 13 | 11 | 18 |
| Pyrexie | 8 | 9 | 11 |
| Infections | 25 | 20 | 27 | Nasopharyngite | 5 | 6 | 5 |
| Les blessures et empoisonnements | 4 | 6 | 5 | . |
| Investigations* | 3 | 11 | 7 | Musculosquelettique | 8 | 10 | 17 |
| Arthralgie | 3 | 7 | 4 |
| Système nerveux | 17 | 11 | 21 |
| Maux de tête NOS | 13 | 10 | 16 |
| Étourdissements (sauf vertiges) | 1 | 1 | 7 |
| Respiratoire | 8 | 15 | 15 | . | Toux | 7 | 7 | 8 | Peau &. Sous-cutanée | 10 | 7 | 18 |
| * Tests de laboratoire anormaux, qui comprennent : Temps de thromboplastine partielle activée allongé, Bactériurie NOS présente, Créatine phosphokinase sanguine augmentée, Culture sanguine positive, Glycémie augmentée, Pression sanguine augmentée, Acide urique sanguin augmenté, Hématocrite diminué, Hématurie présente, Hémoglobine diminuée, Tests de la fonction hépatique NOS anormaux, Protéinurie présente, Transaminase NOS augmentée, Analyse d’urine anormale NOS | |||
Autres études préalables à l’approbation
Evénements indésirables des études sur la spondylarthrite ankylosante
Un total de 378 patients ont été traités par CELEBREX dans le cadre d’études sur la SA contrôlées par placebo et actives. Des doses allant jusqu’à 400 mg une fois par jour ont été étudiées. Les types d’effets indésirables rapportés dans les études sur la SA étaient similaires à ceux rapportés dans les études sur l’arthrose/la rhumatisme.
Effets indésirables des études sur l’analgésie et la dysménorrhée
Environ 1 700 patients ont été traités par CELEBREX dans des études sur l’analgésie et la dysménorrhée. Tous les patients des études sur la douleur post-opératoire ont reçu une dose unique du médicament étudié. Des doses allant jusqu’à 600 mg/jour de CELEBREX ont été étudiées dans les études sur la dysménorrhée primaire et la douleur post-chirurgie orthopédique. Les types d’effets indésirables dans les études sur l’analgésie et la dysménorrhée étaient similaires à ceux rapportés dans les études sur l’arthrite. Le seul événement indésirable supplémentaire signalé était une ostéite alvéolaire post-extraction dentaire (alvéole sèche) dans les études sur la douleur post-chirurgie buccale.
Les essais APC et PreSAP
Réactions indésirables des études de prévention des polypes à long terme, contrôlées par placebo
L’exposition à CELEBREX dans les essais APC et PreSAP était de 400 mg à 800 mg par jour pendant un maximum de 3 ans .
Certains effets indésirables sont survenus chez des pourcentages plus élevés de patients que dans les essais de précommercialisation sur l’arthrite (durées de traitement allant jusqu’à 12 semaines ; voir Effets indésirables des essais contrôlés sur l’arthrite avant commercialisation de CELEBREX, ci-dessus). Les effets indésirables pour lesquels ces différences chez les patients traités par CELEBREX étaient plus importantes par rapport aux essais de précommercialisation sur l’arthrite étaient les suivants :
| CELEBREX (400 à 800 mg par jour) |
Placebo | |
| N = 2285 | N = 1303 | |
| Diarrhée | 10.5% | 7,0% |
| Les reflux gastro-œsophagiens | 4,7% | 3.1% |
| Nausea | 6,8% | 5,3% | Vomissements | 3,2% | 2.1% |
| Dyspnée | 2,8% | 1,6% | Hypertension | 12,5% | 9,8% | Nephrolithiase | 2.1% | 0,8% |
Les effets indésirables supplémentaires suivants sont survenus chez ≥0.1 % et <1 % des patients prenant CELEBREX, à une incidence supérieure à celle du placebo dans les études de prévention des polypes à long terme, et n’ont pas été signalés au cours des essais de précommercialisation sur l’arthrite contrôlée ou sont survenus avec une fréquence plus élevée dans les études de prévention des polypes à long terme contrôlées par placebo :
Troubles du système nerveux : Infarctus cérébral
Troubles oculaires : Flotteurs vitreux, hémorragie conjonctivale
Oreille et labyrinthe : Labyrinthite
Troubles cardiaques : Angine instable, incompétence de la valve aortique, athérosclérose des artères coronaires, bradycardie sinusale, hypertrophie ventriculaire
Troubles vasculaires : Thrombose veineuse profonde
Troubles de l’appareil reproducteur et du sein : Kyste ovarien
Investigations : Augmentation du potassium sanguin, augmentation du sodium sanguin, diminution de la testostérone sanguine
Blessure, empoisonnement et complications procédurales : Epicondylite, rupture de tendon
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de CELEBREX. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament
Cardiovasculaire : Vascularite, thrombose veineuse profonde
Général : Réaction anaphylactoïde, angioedème
Foie et biliaire : Nécrose hépatique, hépatite, ictère, insuffisance hépatique
Hémique et lymphatique : Agranulocytose, anémie aplastique, pancytopénie, leucopénie
Métabolique : Hypoglycémie, hyponatrémie
Nerveux : Méningite aseptique, âgusie, anosmie, hémorragie intracrânienne fatale
Rénale : néphrite interstitielle
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA pour Celebrex (Celecoxib)
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