Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Arrêt brutal du traitement
Ne pas interrompre brutalement le traitement par BYSTOLIC chez les patients atteints d’une maladie coronarienne. Une exacerbation sévère de l’angine de poitrine, un infarctus du myocarde et des arythmies ventriculaires ont été rapportés chez des patients atteints decoronaropathie après l’arrêt brutal du traitement parβ-bloquants. L’infarctus du myocarde et les arythmies ventriculaires peuvent survenir avec ou sans exacerbation préalable de l’angine de poitrine. Mettre en garde les patients sans maladie coronarienne manifeste contre une interruption ou un arrêt brutal du traitement. Comme avec les autres β-bloquants, lorsque l’arrêt de BYSTOLIC est prévu, observer attentivement les patients et leur conseiller de réduire au minimum leur activité physique. Réduire progressivement BYSTOLIC sur 1 à 2 semaines si possible. En cas d’aggravation de l’angine ou d’apparition d’une insuffisance coronaire aiguë, reprendre BYSTOLICpromptement, au moins temporairement.
Angine et infarctus aigu du myocarde
BYSTOLIC n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’angine de poitrine et ayant eu un infarctus récent.
Maladies bronchospastiques
En général, les patients atteints de maladies bronchospastiques ne doivent pas recevoir de β-bloquants.
Anesthésie et chirurgie majeure
Parce que l’arrêt des bêta-bloquants a été associé à un risque accru d’infarctus du myocarde et de douleurs thoraciques, les patients déjà sous bêta-bloquants doivent généralement poursuivre leur traitement pendant toute la période péri-opératoire. SiBYSTOLIC doit être poursuivi en périopératoire, surveiller étroitement les patients lors de l’utilisation d’agents anesthésiques qui dépriment la fonction myocardique, tels que l’éther, le cyclopropane et le trichloréthylène. Si le traitement β-bloquant est retiré avant une intervention chirurgicale majeure, la capacité altérée du cur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques de l’anesthésie générale et des interventions chirurgicales.
Les effets β-bloquants de BYSTOLIC peuvent être inversés par des β-agonistes, par exemple la dobutamine ou l’isoprotérénol. Cependant, ces patients peuvent être sujets à une hypotension sévère prolongée. De plus, des difficultés à redémarrer et à maintenir le rythme cardiaque ont été rapportées avec lesβ-bloquants.
Diabète et hypoglycémie
Lesβ-bloquants peuvent masquer certaines des manifestations de l’hypoglycémie, en particulier la tachycardie. Les β-bloquants non sélectifs peuventpotentialiser l’hypoglycémie induite par l’insuline et retarder la récupération des taux de glucose sérique. On ne sait pas si le nébivolol a ces effets. Informez les patientssoumis à une hypoglycémie spontanée et les patients diabétiques recevant de l’insuline ou des agents hypoglycémiants oraux de ces possibilités.
Thyrotoxicose
Les β-bloquants peuvent masquer les signes cliniques de l’hyperthyroïdie, tels que la tachycardie. L’arrêt brusque des β-bloquants peut peut-être être suivi d’une exacerbation des symptômes de l’hyperthyroïdie ou précipiter une crise thyroïdienne.
Maladie vasculaire périphérique
Les β-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d’insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie vasculaire périphérique.
Bloqueurs des canaux calciques non dihydropyridines
En raison d’effets inotropes et synchronotropes négatifs importants chez les patients traités par des β-bloqueurs et des bloqueurs des canaux calciques de type vérapamil et diltiazem, surveiller l’ECG et la pression artérielle chez les patients traités de façon concomitante par ces agents.
Utilisation avec les inhibiteurs du CYP2D6
L’exposition au nébivolol augmente avec l’inhibition du CYP2D6 . Il peut être nécessaire de réduire la dose de BYSTOLIC.
Indépendance rénale
La clairance rénale du nébivolol est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. BYSTOLIC n’a pas été étudié chez les patientsrecevant une dialyse.
Influence de la fonction hépatique
Le métabolisme du nébivolol est diminué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. BYSTOLIC n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Risque de réactions anaphylactiques
Lorsqu’ils prennent des β-bloquants, les patients ayant des antécédents de réactions anaphylactiques sévères à une variété d’allergènes peuvent être plus réactifs à un défi accidentel, diagnostique ou thérapeutique répété. Ces patients peuvent ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline utilisées pour traiter les réactions allergiques.
Phéochromocytome
Chez les patients présentant un phéochromocytome connu ou suspecté,initier un α-bloquant avant l’utilisation de tout β-bloquant.
Information sur le conseil au patient
Voir l’étiquetage pour les patients approuvé par la FDA (INFORMATION POUR LES PATIENTS).
Conseil au patient
Conseiller aux patients de prendreBYSTOLIC régulièrement et de façon continue, selon les indications. BYSTOLIC peut être pris avec ou sans nourriture. Si une dose est oubliée, ne prenez que la dose suivante prévue (sans la doubler). N’interrompez pas ou ne cessez pas la prise de BYSTOLIC sans consulter lemédecin.
Les patients doivent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant de conduire des automobiles, d’utiliser des machines ou de s’engager dans d’autres tâches nécessitant de la vigilance.
Conseillez aux patients de consulter un médecin en cas de difficulté à respirer ou s’ils développent des signes ou des symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive tels qu’une prise de poids ou un essoufflement croissant, ou une bradycardie excessive.
Avertissez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées, ou les patients diabétiques recevant de l’insuline ou des agents hypoglycémiants oraux, que les β-bloquants peuvent masquer certaines des manifestations de l’hypoglycémie, en particulier la tachycardie.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Dans une étude de deux ans sur le nébivolol chez la souris, une augmentation statistiquement significative de l’incidence de l’hyperplasie des cellules de Leydig testiculaires et des adénomes a été observée à 40 mg/kg/jour (5 fois la dose maximale recommandée chez l’homme de 40 mg sur une base mg/m²). Des résultats similaires n’ont pas été rapportés chez les souris ayant reçu des doses égales à environ 0,3 ou 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Aucune preuve d’un effet tumorigène n’a été observée dans une étude de 24 mois chez des rats Wistar recevant des doses de nébivolol de 2,5, 10 et 40mg/kg/jour (équivalentes à 0,6, 2,4 et 10 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). L’administration simultanée de dihydrotestostérone a réduit les taux sanguins de LH et empêché l’hyperplasie des cellules de Leydig, ce qui est cohérent avec un effet indirect du nébivolol médié par la LH chez la souris et qui ne semble pas être cliniquement pertinent chez l’homme.
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo-andactive et en groupes parallèles chez des volontaires masculins sains a étéconduite pour déterminer les effets du nébivolol sur la fonction surrénalienne, l’hormone lutéinisante et les niveaux de testostérone. Cette étude a démontré que 6 semaines d’administration quotidienne de 10 mg de nébivolol n’avaient pas d’effet significatif sur l’AUC0-120 min du cortisol sérique moyen stimulé par l’ACTH, sur la LH sérique ou sur la testostérone totale sérique.
Des effets sur la spermatogenèse ont été observés chez les rats et les souris mâles à ≥ 40 mg/kg/jour (10 et 5 fois la MRHD, respectivement). Pour les ratsles effets sur la spermatogenèse n’ont pas été inversés et peuvent s’être aggravés pendant une période de récupération de quatre semaines. Les effets du nébivolol sur les spermatozoïdes chez la souris, en revanche,ont été partiellement réversibles.
Mutagenèse
Le nébivolol n’était pas génotoxique lorsqu’il a été testé dans une batterie de tests (tests d’Ames, de lymphome de souris TK+/- in vitro, d’aberration chromosomique des lymphocytes périphériques humains in vitro, de létalité récessive liée au sexe de Drosophila melanogaster in vivo et de micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les données disponibles concernant l’utilisation de BYSTOLIC chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer s’il existe des risques d’effets indésirables sur le développement associés au médicament. Il existe des risques pour la mère et le fœtus associés à une hypertension mal contrôlée pendant la grossesse. L’utilisation de bêtabloquants pendant le troisième trimestre de la grossesse peut augmenter le risque d’hypotension, de bradycardie, d’hypoglycémie et de dépression respiratoire chez le nouveau-né. L’administration orale de nébivololà des rates enceintes au cours de l’organogenèse a entraîné une létalité embryofœtale et périnatale à des doses approximativement équivalentes à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD).
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.
Considérations cliniques
Risque maternel et/ou embryonnaire/fœtal associé à la maladie
L’hypertension artérielle pendant la grossesse augmente le risque maternel de pré-éclampsie, de diabète gestationnel, d’accouchement prématuré et de complications de l’accouchement (par ex, L’hypertension augmente le risque fœtal de retard de croissance intra-utérin et de décès intra-utérin. Les femmes enceintes souffrant d’hypertension doivent faire l’objet d’une surveillance attentive et être prises en charge en conséquence.
Effets indésirables ftaux/néonataux
Les nouveau-nés de femmes souffrant d’hypertension, qui sont traités par des bêtabloquants au cours du troisième trimestre de la grossesse, peuvent présenter un risque accru d’hypotension, de bradycardie, d’hypoglycémie et de dépression respiratoire. Observer les nouveau-nés à la recherche de symptômes d’hypotension, de bradycardie, d’hypoglycémie et de dépression respiratoire et les prendre en charge en conséquence.
Données
Données animales
Il a été montré que le nébivolol augmentait la létalité embryo-fœtale et périnatale chez le rat à environ 1,2 fois la MRHD ou 40 mg/jour sur une base de mg/m². Une diminution du poids corporel des petits est survenue à des doses de 1,25 et 2,5 mg/kg chez le rat, lors d’une exposition pendant la période périnatale (fin de la gestation, parturition et lactation). À 5 mg/kg et à des doses plus élevées (1,2 fois la MRHD), on a observé une gestation prolongée, une dystocie et une diminution des soins maternels, avec une augmentation correspondante des décès fœtaux tardifs et des mortinaissances, ainsi qu’une diminution du poids à la naissance, de la taille des portées vivantes et de la survie des petits. Ces événements ne sont survenus que lorsque le nébivolol a été administré pendant la période périnatale (fin de la gestation, parturition et lactation).Un nombre insuffisant de petits ont survécu à la dose de 5 mg/kg pour évaluer la performance reproductive de la progéniture.
Dans des études où des rates enceintes ont reçu du nébivololdurant l’organogenèse, une réduction du poids corporel des fœtus a été observée à des doses maternellement toxiques de 20 et 40 mg/kg/jour (5 et 10 fois la MRHD), et de petits retards réversibles de l’ossification sternale et thoracique associés à la réduction du poids corporel des fœtus et à une légère augmentation de la résorption sont apparus à 40mg/kg/jour (10 fois la MRHD).
Aucun effet indésirable sur la viabilité, le sexe, le poids ou la morphologie des embryons et des fœtus n’a été observé dans les études au cours desquelles le nébivolol a été administré à des lapines gravides à des doses aussi élevées que 20 mg/kg/jour (10 fois la MRHD).
Lactation
Résumé des risques
Il n’existe aucune information concernant la présence du nébivolol dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Le nébivolol est présent dans le lait de rat . En raison du potentiel des βbloquants à produire des effets indésirables graves chez les nourrissons en cours d’allaitement, en particulier une bradycardie, BYSTOLIC n’est pas recommandé pendant l’allaitement.
Données
Chez des rates en lactation, des taux maximaux de nébivolol inchangé dans le lait ont été observés à 4 heures après des doses uniques et répétées de 2,5mg/kg/jour. La dose quotidienne (mg/kg de poids corporel) ingérée par un rat chiot correspond à 0,3% de la dose de la mère pour le nébivolol inchangé.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Les études pédiatriques chez les âges allant du nouveau-né à 18 ans n’ont pas été menées en raison de la caractérisation incomplète de la toxicité sur le développement et des effets indésirables possibles sur la fertilité à long terme.
Données de toxicité chez l’animal juvénile
Des doses orales quotidiennes de nébivolol administrées à des rats juvéniles du 14e jour post-natal au 27e jour post-natal ont entraîné une mort soudaine inexpliquée à des expositions égales à celles des métaboliseurs pauvres humains ayant reçu une dose unique de 10 mg. Aucune mortalité n’a été observée à la moitié de l’exposition humaine adulte.
Chez les rats survivants, une cardiomyopathie a été observée à des expositions supérieures ou égales à l’exposition humaine. Les ratons mâles exposés à deux fois l’exposition humaine ont montré des diminutions du nombre total de spermatozoïdes ainsi que des diminutions du total et du pourcentage de spermatozoïdes mobiles.
Utilisation gériatrique
Sur les 2800 patients des études cliniques sur l’hypertension parrainées par les États-Unis et contrôlées par placebo, 478 patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale en termes d’efficacité ou d’incidence des effets indésirables n’a été observée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Insuffisance cardiaque
Dans un essai contrôlé par placebo portant sur 2128 patients (1067BYSTOLIC, 1061 placebo) âgés de plus de 70 ans souffrant d’insuffisance cardiaque chronique recevant une dose maximale de 10 mg par jour pendant une durée médiane de 20 mois, aucune aggravation de l’insuffisance cardiaque n’a été rapportée avec le nébivolol par rapport au placebo. Cependant, si l’insuffisance cardiaque s’aggrave, envisager l’arrêt du traitement par BYSTOLIC.