Exacerbations de BPCO – 5 : Prise en charge | Thorax

Traitement pharmacologique : L' »APPROCHE ABC »

On peut parler d' »approche ABC », un acronyme qui reflète les trois classes de médicaments (antibiotiques, bronchodilatateurs et corticostéroïdes) couramment utilisés pour les exacerbations de la BPCO (tableau 1). Cependant, si l’on ne considère que les niveaux de preuve les plus élevés10, cela n’est valable que pour les bronchodilatateurs et les corticoïdes systémiques (voir le tableau S1 disponible uniquement en ligne sur http://www.thoraxjnl.com/supplemental).

Bronchodilatateurs

Bronchodilatateurs en inhalation

. bronchodilatateurs

Les β2 agonistes et les agents anticholinergiques inhalés à courte durée d’action restent la principale modalité de traitement des exacerbations, car ils réduisent les symptômes et améliorent l’obstruction du flux aérien. Les β2 agonistes à courte durée d’action (SABA) tels que le salbutamol et la terbutaline agissent en augmentant la concentration d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc),31 tandis que les anticholinergiques tels que l’ipratropium et le bromure d’oxitropium sont des antagonistes muscariniques non sélectifs (SAMA).32,33 Bien qu’il n’y ait pas d’essais sur les bronchodilatateurs à courte durée d’action (SABD), leur utilisation dans le traitement des exacerbations n’a pas été remise en question.33,34 Trois questions pertinentes sont liées à l’utilisation des SABD pendant les exacerbations : l’efficacité des médicaments, les associations de médicaments et le système d’administration pour le traitement par inhalation (tableau 1).12

Il n’y a pas de preuve d’une différence entre les classes de SABD en termes de bronchodilatation (augmentation du VEMS entre 150 et 250 ml) à 90 minutes35.-37 Lorsqu’ils sont inhalés, les effets des SABAs commencent dans les 5 minutes avec un pic maximal à 30 minutes ; l’ipratropium commence à agir après 10-15 minutes avec un pic à 30-60 minutes. Les effets des deux classes de SABD diminuent après 2 à 3 heures et peuvent durer jusqu’à 4 à 6 heures, selon leurs propriétés individuelles.Comparativement à un aérosol-doseur de bromure d’ipratropium de 54 μg, un aérosol-doseur de 1,95 mg de sulfate de métaprotérénol a diminué la tension artérielle en oxygène (Pao2) de 0,8 kPa (6 mm Hg) à 20 minutes avec des conséquences cliniques et fonctionnelles mineures35. De même, un IDM de 200 μg de bromure d’oxitropium n’a pas induit de désaturation en oxygène à 30 minutes dans un essai contrôlé randomisé (ECR) chez des patients ambulatoires38. La capacité inspiratoire a également augmenté de manière significative à 30 et 90 minutes après la nébulisation de 5,0 mg de salbutamol (d’environ 10 % chacun) chez des patients hospitalisés,39 suggérant un bénéfice complémentaire sur le piégeage de l’air aigu sur chronique et l’hyperinflation pulmonaire,40,41 une constatation ayant une valeur ajoutée dans l’évaluation de la fonction pulmonaire.

En revanche, l’efficacité des combinaisons de SABD reste incertaine. Contrairement à la BPCO stable où l’administration simultanée et concomitante de SABD est plus efficace que l’un ou l’autre agent administré seul,42 une association de SABD administrée de manière séquentielle lors d’exacerbations n’apporte pas de bénéfice supplémentaire.35,43,44

Une revue systématique de la voie d’administration des SABD n’a pas trouvé de différences significatives en termes de VEMS entre l’utilisation d’IDM à main avec une bonne technique d’inhalation (avec ou sans dispositif d’espacement) et les nébuliseurs45. Un nébuliseur avec un embout buccal pour éviter le dépôt nasal ou un masque facial pour éviter les effets secondaires oculaires avec les SAMA est plus pratique pour les patients plus malades qui doivent généralement être hospitalisés et peut être plus bénéfique en raison de leurs propriétés physiques individuelles. Cependant, ses effets sur la viscosité du mucus sont inconnus. En règle générale, un aérosol-doseur est plus pratique pour les faibles doses de SABD.

Augmenter la dose et/ou la fréquence du traitement existant par les SABA est la stratégie recommandée par les directives ATS/ERS9 et GOLD10. L’ajout d’un SAMA si la réponse clinique n’est pas immédiatement favorable est également recommandé, malgré les incertitudes sur les combinaisons de SABD dans ce contexte.10 Les directives de l’ATS/ERS9 et le rapport du NICE12 recommandent l’utilisation de SABAs et/ou de SAMAs. Il est cependant très probable que la stratégie correcte pour le médecin reste, au moins en partie, empirique.

Le formotérol, un β2 agoniste inhalé à action prolongée et à action rapide (LABA), précédemment utilisé comme soulagement en cas de besoin dans l’asthme stable et aigu46 et dans les exacerbations de la BPCO sans effets indésirables majeurs47, a également été proposé de manière cumulative pour la gestion des exacerbations48. Malgré le fait que les doses élevées de formotérol soient bien tolérées, il n’est pas encore certain que ce dosage et cet agent puissent être utilisés comme alternative aux SABD pendant les exacerbations.49 Comparativement au placebo, l’ABAP salmétérol administré par aérosol-doseur ou par poudre sèche à raison de 50 μg deux fois par jour présentait un profil de sécurité cardiovasculaire similaire chez les patients atteints de BPCO stable50

Il existe des preuves de plus en plus nombreuses que les ABAP peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires indésirables chez les patients atteints d’une maladie obstructive des voies respiratoires, une constatation particulièrement préoccupante pour les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires sous-jacentes51. Cependant, ni les AABS, sous quelque forme que ce soit, ni lors de leur première utilisation, n’ont augmenté le risque d’infarctus aigu du myocarde dans une cohorte de plus de 10 000 patients nouvellement diagnostiqués avec une BPCO, avec ou sans maladie cardiovasculaire concomitante préexistante.52 On observe également des tremblements musculaires gênants, une hypokaliémie et une augmentation de la consommation d’oxygène. Une légère détérioration subclinique des échanges gazeux dans les 30 à 90 minutes suivant la nébulisation, avec une nouvelle hypoxémie et/ou une augmentation de la différence entre l’oxygène alvéolaire et l’oxygène artériel, ainsi qu’une augmentation modérée du débit cardiaque, sont des événements fréquents39. Le principal effet indésirable des SAMA est la sécheresse buccale, parfois associée à un goût amer et à des symptômes prostatiques occasionnels.

Les directives ATS/ERS9 recommandent d’ajouter des bronchodilatateurs à longue durée d’action (LABD) et des stéroïdes inhalés en complément du traitement si les patients ne les utilisaient pas, bien qu’il n’y ait pas de preuves pour une telle recommandation. Actuellement, le maintien ou l’ajout de salmétérol pendant une exacerbation doit être considéré sur une base individuelle car, lorsqu’il est pris à la dose recommandée, il peut entraîner une baisse faible mais significative de la Sao2 dans les cas de BPCO stable.53 On ne sait pas s’il existe des effets secondaires additifs lorsque les LABA sont utilisés en association avec des doses élevées de SABA. Par ailleurs, certains des effets non bronchodilatateurs des ABAP31 – tels que l’inhibition de la libération de médiateurs inflammatoires, la stimulation du transport mucociliaire et l’atténuation du recrutement et de l’activation des neutrophiles – pourraient être bénéfiques pour certains des aspects pathobiologiques des exacerbations. L’observation récente d’une hyperinflation pulmonaire significative chez les patients atteints de BPCO aiguë40,41 pourrait être importante, car les ABAP réduisent l’hyperinflation au repos54 et pendant l’exercice.55-57 Il existe également des preuves émergentes que l’association d’un ABAP et du bromure de tiotropium pourrait avoir des effets complémentaires.48,58 En outre, il existe des preuves que le bromure de tiotropium pourrait avoir certains effets anti-inflammatoires49,59,60.

Méthylxanthines (théophylline)

La théophylline a été reléguée à un traitement intraveineux de deuxième intention pour la prise en charge des exacerbations chez les patients ayant une réponse inadéquate ou insuffisante aux SABD.61 Par rapport au placebo, la plupart des études sur la théophylline intraveineuse ont montré des effets marginaux sur les symptômes, le taux d’admission à l’hôpital, l’équilibre acido-basique et la fonction pulmonaire (VEMS et gaz du sang artériel) chez les patients non acidophiles.62,63 Lorsqu’elle est utilisée en milieu clinique, les médecins doivent être conscients de ses nombreux effets indésirables et de ses interactions avec d’autres facteurs métaboliques.

Malgré ses effets bronchodilatateurs par une relaxation directe des cellules musculaires lisses des voies respiratoires humaines, peut-être par inhibition de la phosphodiestérase, il existe de plus en plus de preuves d’effets anti-inflammatoires à de faibles concentrations sériques49. La découverte récente que la théophylline active les histones désacétylases – enzymes nucléaires impliquées dans la désactivation des gènes inflammatoires activés – présente un intérêt pathogénique et thérapeutique supplémentaire.64-66

Corticostéroïdes systémiques

Le rôle des corticostéroïdes systémiques dans le traitement des patients souffrant d’exacerbations est resté controversé pendant près de 20 ans. Depuis l’étude originale dans laquelle des améliorations significatives des valeurs du VEMS avant et après l’utilisation de bronchodilatateurs ont été observées chez des patients hospitalisés souffrant d’exacerbations et traités par méthylprednisolone intraveineuse (0.5 mg/kg quatre fois par jour pendant 3 jours) par rapport au placebo67, cinq ECR pertinents chez des patients ambulatoires et hospitalisés présentant des exacerbations modérées à sévères de la BPCO68-72 et trois revues systématiques34,73,74 ont conduit de manière concluante à l’utilisation systémique fondée sur des preuves des corticostéroïdes pour les exacerbations de la BPCO (tableau 1).

Deux études ont été réalisées chez des patients ambulatoires. Dans la première,68 patients présentant des exacerbations non acidogènes ont été randomisés pour recevoir pendant 9 jours soit de la prednisone orale à dose dégressive (en commençant par 60 mg une fois par jour pendant 3 jours), soit un placebo. Par rapport au groupe placebo, on a observé une amélioration plus rapide du VEMS (de 18 % et 37 %) et de l’hypoxémie modérée (de 23 % et 26 %) aux jours 3 et 10 par rapport au jour 1 dans le groupe traité. Le résultat le plus important est que l’échec du traitement était significativement plus fréquent dans le groupe placebo. Dans la deuxième étude69, 40 mg de prednisone orale ou un placebo ont été administrés une fois par jour pendant 10 jours à une cohorte de patients souffrant d’exacerbations sévères de la BPCO après leur sortie d’un service d’urgence. Comparé au placebo, le traitement actif a réduit de manière significative le taux global de rechute à 30 jours (27 % contre 43 %), ce qui suggère que pour six patients traités par stéroïdes, une rechute à 30 jours a été évitée. Par rapport au placebo, le VEMS post-bronchodilatateur s’est amélioré (34 % (300 ml) contre 15 % (160 ml) par rapport aux valeurs de base) et l’essoufflement s’est amélioré de manière significative après la prednisone, sans différence dans les taux d’admission à l’hôpital ou la mortalité. Le groupe stéroïde était cependant plus susceptible de souffrir d’insomnie, d’augmentation de l’appétit et de prise de poids, avec des tendances à une incidence plus élevée de dépression et d’anxiété.

Dans la plus grande étude sur les exacerbations de la BPCO menée à ce jour auprès de patients hospitalisés,70 patients ont reçu soit 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse quatre fois par jour pendant 3 jours, suivis de 8 ou 2 semaines d’une dose dégressive de prednisone par voie orale (en commençant par 60 mg une fois par jour), tandis que le troisième groupe a reçu un placebo. Comparativement au placebo, le taux d’échec du traitement était significativement moins élevé dans le groupe stéroïdes combinés au 30e jour (33 % contre 23 %) et au 90e jour (48 % contre 37 %), mais pas à 6 mois. La durée de l’hospitalisation a été réduite d’un jour et le VEMS s’est amélioré plus rapidement dans le groupe corticoïdes (d’environ 100 ml) à partir du premier jour, mais ne différait pas à deux semaines. Les effets indésirables ont toutefois été plus marqués dans le groupe traité aux stéroïdes (67 % des patients étaient diabétiques), notamment une hyperglycémie nécessitant un traitement (15 %) et une proportion plus élevée d’infections secondaires dans le groupe traité pendant 8 semaines. La durée de la corticothérapie n’a pas influencé ces résultats.

Dans une autre étude71 patients atteints de BPCO sévère admis à l’hôpital pour une exacerbation non acidogène ont été assignés à la prednisolone orale (30 mg une fois par jour) ou au placebo pendant 2 semaines. Les changements du VEMS post-bronchodilatateur étaient plus importants après l’administration de stéroïdes, avec des augmentations de 90 ml par jour jusqu’au cinquième jour d’hospitalisation et des plateaux plus précoces par rapport au groupe placebo. A la sortie de l’hôpital, les valeurs du VEMS pré et post bronchodilatateur ont augmenté de manière significative dans le groupe corticostéroïdes (de 27% à 38% et de 28% à 42%, respectivement), sans différence à 6 semaines. Les changements spirométriques ont été accompagnés d’améliorations des symptômes pendant l’admission dans les deux groupes, les changements les plus importants ayant été observés dans la qualité du sommeil, l’essoufflement, la mobilité et le bien-être général. La durée médiane de l’hospitalisation a été réduite de 2 jours dans le groupe corticostéroïdes. Il n’y avait pas de différence dans les taux d’exacerbation ou de réadmission ou dans le traitement reçu entre les deux groupes d’intervention. La glycosurie transitoire était le principal effet indésirable observé dans le groupe de traitement actif.

Le troisième ECR chez des patients hospitalisés72 a comparé le budésonide 0,5 mg/ml nébulisé (2 mg quatre fois par jour pendant 3 jours puis 2 mg par jour pendant 7 jours) à la prednisolone orale (30 mg deux fois par jour pendant 3 jours puis 40 mg une fois par jour pendant 7 jours) et au placebo chez des patients atteints de BPCO sévère hospitalisés pour des exacerbations non acidogènes modérées à sévères. Par rapport au groupe placebo, les modifications post-bronchodilatatrices du VEMS au cours des 3 premiers jours de traitement ont été plus rapides dans les deux groupes de traitement actif (budésonide de 100 ml, prednisolone de 160 ml, pas de différence entre eux) mais elles se sont atténuées après 2 semaines. Le VEMS pré-bronchodilatateur était plus élevé dans les deux groupes de traitement actif que dans le groupe placebo, mais seulement de manière significative (de 120 ml) chez ceux qui ont reçu la prednisolone. La dyspnée a diminué de façon substantielle dans les trois groupes, et on a observé des augmentations faibles mais significatives de la Pao2 dans le groupe prednisolone, ainsi qu’une faible diminution de la tension artérielle de dioxyde de carbone (Paco2) qui était significative dans les deux groupes actifs. La durée de l’hospitalisation et les effets indésirables liés aux corticostéroïdes étaient similaires dans les trois groupes, la détérioration de la maladie étant l’événement le plus grave dans le groupe recevant de la prednisolone. L’hyperglycémie était plus fréquente dans le groupe corticoïde que dans les trois autres sous-ensembles.

Dans une autre étude sur les patients hospitalisés75, aucune différence n’a été observée entre le traitement aux stéroïdes par voie intraveineuse et par voie orale, ni entre le traitement des exacerbations par aérosol et le traitement SABD par IDM et, dans une autre étude76, les patients présentant des exacerbations sévères fréquentes nécessitant une admission à l’hôpital ont montré de plus grandes améliorations du VEMS et de la Pao2 avant bronchodilatation et de la dyspnée à l’effort après un traitement de 10 jours par méthylprednisolone intraveineuse qu’après un traitement de 3 jours.

Les mécanismes d’amélioration de la fonction pulmonaire et d’autres résultats ainsi que les patients les plus susceptibles de bénéficier d’un traitement par stéroïdes pendant les exacerbations restent controversés. Aucun marqueur clinique, biochimique ou fonctionnel ne permet d’identifier clairement les patients qui répondront mieux au traitement par stéroïdes. Bien qu’aucun effet sur les cytokines des voies respiratoires n’ait été constaté chez les patients atteints de BPCO stable,77 deux études ont rapporté des réductions des marqueurs inflammatoires éosinophiles des voies respiratoires78 et de la protéine C-réactive (CRP) sérique après 2 semaines de traitement par stéroïdes oraux27. La réponse bénéfique aux stéroïdes pendant les exacerbations suggère que l’inflammation et l’œdème accrus des voies aériennes25-27 et l’inflammation systémique25,28 sont réduits, ou que le schéma inflammatoire est sensible aux corticostéroïdes.49 Un nombre accru d’éosinophiles a été trouvé chez les patients présentant des exacerbations légères à modérées de la BPCO.79 Un traitement par stéroïdes oraux pendant 10 à 14 jours dans un contexte ambulatoire a réduit certains marqueurs de l’inflammation neutrophile dans les expectorations, tels que les chimioattractants interleukine-8 et facteur de nécrose tumorale-α, pendant la phase de récupération, et ceux-ci ont augmenté au nadir de l’exacerbation.25,80 Chez les patients hospitalisés souffrant d’exacerbations, l’utilisation de stéroïdes pendant 7 jours a réduit de manière significative les taux sériques de CRP et de protéine de liaison au lipopolysaccharide, marqueurs de l’inflammation systémique.28,81

Ces ECR ont tous certaines limites en commun. Seule une minorité des nombreux patients sélectionnés a finalement été recrutée dans les études, car les patients prenant régulièrement des stéroïdes systémiques au cours du mois précédent ont été exclus. Cela suggère qu’une corticothérapie systémique régulière est courante, en particulier chez les personnes présentant le profil clinique le plus sévère et le plus instable qui, à leur tour, peuvent présenter des épisodes aigus plus fréquents. En outre, très peu de patients recevaient régulièrement des LABD et/ou des inhalateurs à combinaison fixe, ignorant ainsi les effets complémentaires de ces agents en tant que thérapie d’appoint dans les exacerbations. Une analyse de sous-groupe a suggéré que les avantages de la corticothérapie étaient associés à une issue plus favorable chez les patients ayant déjà eu des exacerbations et ayant dû être hospitalisés.70 Il est possible que la réponse de ces patients soit plus importante après un traitement répété par corticoïdes que chez ceux qui n’avaient pas reçu de traitement systémique auparavant. Les effets indésirables ne sont pas suffisamment connus, en particulier à moyen et à long terme – un sérieux inconvénient étant donné la forte prévalence de comorbidités chez la plupart de ces patients âgés. Bien que la durée et la posologie optimales de la corticothérapie n’aient pas été établies, une dose initiale de 30 à 40 mg/jour et une durée de traitement de 7 jours ont été systématiquement recommandées.

Antibiotiques

L’utilisation des antibiotiques dans les exacerbations de la BPCO reste incertaine malgré leur utilisation massive. Il est peu probable que la majorité des patients bénéficient d’un court traitement antibiotique pendant les exacerbations (tableau 1). L’étiologie la plus fréquente d’une exacerbation est l’infection des voies aériennes inférieures et/ou la pollution de l’air, même si la cause d’un tiers des exacerbations est encore ignorée.82 Les patients atteints de BPCO ont des bactéries en concentrations élevées dans leurs voies aériennes inférieures à la fois pendant les exacerbations et dans des conditions stables (colonisation des voies aériennes).83,84 Ce concept du rôle causal des micro-organismes bactériens a été renforcé par l’isolement de nouvelles souches d’un pathogène bactérien avec le développement de réponses immunitaires spécifiques.85,86 Les micro-organismes bactériens prédominants récupérés dans les voies respiratoires des patients souffrant d’exacerbations légères sont Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Moraxella catarrhalis83 alors que, chez les patients souffrant d’épisodes graves de BPCO, les bacilles Gram négatif entériques et Pseudomonas aeruginosa peuvent être plus importants84. Les infections virales (picornavirus, grippe A et virus respiratoire syncytial) sont susceptibles de jouer un rôle dans les exacerbations sévères.87,88

Une étude séminale d’Anthonisen et al89 a fourni des preuves solides que les antibiotiques ont un effet significatif sur la PEFR et conduisent à une résolution plus précoce des trois symptômes cardinaux définissant les exacerbations (augmentation de la dyspnée, augmentation du volume des expectorations et augmentation de la purulence des expectorations). Stockley et al90 ont montré une relation entre la purulence des expectorations et la présence de bactéries, suggérant que ces patients devraient être traités par antibiotiques s’ils présentent également au moins un des deux autres symptômes (dyspnée ou augmentation du volume des expectorations). Parmi les trois revues systématiques sur l’utilisation d’un traitement antibiotique en présence d’expectorations purulentes,34,91,92 la plus récente a observé une réduction du risque de mortalité, d’échec thérapeutique et de purulence des expectorations. Cependant, ces résultats doivent être considérés avec une certaine prudence, étant donné la différence dans la sélection des patients, le choix des antibiotiques, le petit nombre d’essais et l’absence de contrôle des autres interventions thérapeutiques qui influencent les résultats. Par rapport au placebo, les patients souffrant d’exacerbations sous ventilation mécanique et traités par un antibiotique oral (ofloxacine) présentaient une mortalité réduite, avaient besoin de moins d’antibiotiques supplémentaires et avaient une durée de traitement par ventilateur et une durée d’hospitalisation plus courtes.93

Selon les recommandations GOLD,10 les antibiotiques doivent être administrés aux patients souffrant d’exacerbations présentant les trois principaux symptômes,89 à ceux présentant deux symptômes, à condition qu’une purulence accrue des expectorations soit présente, et à ceux qui sont gravement malades et nécessitent une assistance mécanique. La voie orale est privilégiée et est moins coûteuse10. Leur administration doit être basée sur les schémas de résistance bactérienne locale9 et leur utilisation doit être maintenue pendant une période de 3 à 10 jours (tableau 2).10 Si une exacerbation répond mal au traitement antibiotique empirique, le patient doit être réévalué à la recherche de complications avec une réévaluation microbiologique si nécessaire.

Stimulants respiratoires

Dans les années 1970 et 1980, le doxapram94 et le bismesylate d’almitrine10,95 connaissaient leurs heures de gloire et étaient les deux médicaments les plus recommandés pour traiter l’insuffisance respiratoire hypercapnique chronique et aiguë chez les patients atteints de BPCO. Cependant, l’almitrine, un chimiorécepteur périphérique relativement spécifique, a été associée à des effets indésirables graves (neuropathie périphérique et perte de poids) chez les BPCO stables, sans effets significatifs sur la mortalité ou la qualité de vie. De graves défauts dans la conception des ECR ainsi que la robustesse des effets fondés sur des preuves de la ventilation non invasive (VNI) chez les patients atteints de BPCO aiguë ont relégué l’utilisation du doxapram à ces situations cliniques très inhabituelles dans lesquelles la VNI n’est pas disponible ou n’est pas indiquée12.

Traitements d’appoint

Un équilibre hydrique approprié avec une attention particulière à l’administration de diurétiques,13 d’aspects nutritionnels, d’anticoagulants et d’agents cardiovasculaires sont les mesures standard les plus complémentaires.10 A tout moment, les médecins appliqueront fortement des mesures rigoureuses contre le tabagisme actif.