Les Bhutto ont initialement migré vers le Sind au début du 18e siècle depuis la région voisine du Rajputana (aujourd’hui Rajasthan en Inde). ‘Sheto’ a été le premier membre de la famille Bhutto qui s’est converti à l’islam, afin de récolter des exemptions fiscales pour les musulmans, sous le règne de l’empereur moghol Aurangzeb. Après sa conversion, il a pris le titre de Khan, devenant ainsi « Sheto Khan ». Dans le Sind, les Bhuttos sous Sheto se sont d’abord installés à Ratodero, à quelques kilomètres au nord de Larkana.
Shah Nawaz Bhutto, un descendant direct de Sheto Khan, s’est fait connaître pendant le Raj britannique en tant que dewan de l’État princier de Junagadh, dans le sud-ouest du Gujarat en Inde. Lors de la partition de l’Inde en 1947, le Nawab musulman de Junagarh a voulu rattacher son État au Pakistan nouvellement créé, mais il s’est heurté à la rébellion de la population de Junagadh, majoritairement hindoue. Le gouvernement indien a contrecarré l’adhésion de Junagadh au Pakistan, et les Bhutto ont fui vers le Sind, dans l’actuel Pakistan. Shah Nawaz Bhutto s’installa dans le district de Larkana dans le Sind, où sa propriété foncière fit de lui l’une des personnes les plus riches et les plus influentes du Sind.
Au début de la dynastie politique, le troisième fils de Shah Nawaz, Zulfikar Ali Bhutto (1928-1979), fonda le Parti du peuple pakistanais (PPP) en 1967 et fut président et Premier ministre. Il a épousé une femme irano-kurde nommée Nusrat Bhutto. Sa fille, Benazir (1953-2007), a également été Premier ministre, tandis que le mari de Benazir, Asif Ali Zardari, a été président de 2008 à 2013. Les Bhoutto continuent de dominer la direction du PPP. Le fils de Benazir, Bilawal Bhutto Zardari, est devenu coprésident en 2007.