Hypocalcémie

Les causes de l’hypocalcémie sont notamment les suivantes :

• L’hypoalbuminémie
• L’hypomagnésémie
• L’hyperphosphatémie

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• Augmentation multifactorielle de la liaison aux protéines et de la chélation des anions
• Effets des médicaments

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• Effets chirurgicaux
• Déficience ou résistance à la PTH
Déficience ou résistance à la vitamine D

Hypoalbuminémie

L’hypoalbuminémie est la cause la plus fréquente d’hypocalcémie. Les causes comprennent la cirrhose, la néphrose, la malnutrition, les brûlures, les maladies chroniques et la septicémie. Chez les patients gravement malades, les faibles taux de calcium peuvent être simplement dus à une hypoalbuminémie, qui n’a aucune signification clinique car la fraction active (ionisée) n’est pas affectée. Cependant, pour ne pas passer à côté d’un second trouble hypocalcémique, il faut mesurer le taux de calcium ionisé chaque fois que le taux d’albumine est bas.

Chez un patient présentant une hypocalcémie, la mesure de l’albumine sérique est essentielle pour distinguer la véritable hypocalcémie, qui implique une réduction du calcium sérique ionisé, de l’hypocalcémie factice, qui signifie une diminution du calcium total, mais non ionisé. Pour corriger l’hypoalbuminémie, il faut ajouter 0,8 mg/dL au calcium sérique total pour chaque diminution de 1,0 g/dL de l’albumine en dessous de 4,0 g/dL.

L’hypocalcémie liée aux hormones parathyroïdiennes

L’hypoparathyroïdie peut être héréditaire ou acquise. Les variétés héréditaire et acquise partagent les mêmes symptômes, bien que l’hypoparathyroïdie héréditaire ait tendance à avoir un début progressif.

L’hypoparathyroïdie acquise peut résulter des éléments suivants :

• Irradiation du cou/radiothérapie à l’iode
• Postparathyroïdectomie chez les patients dialysés
• Élimination chirurgicale par inadvertance (peut être transitoire ou permanente)
• Maladie infiltrante (ex, hémochromatose, maladie granulomateuse , thalassémie, amyloïdose, ou infiltration maligne métastatique

L’hypoparathyroïdie à début tardif peut être observée dans le cadre d’un trouble auto-immun complexe impliquant une insuffisance ovarienne et une insuffisance surrénale. La candidose cutanéo-muqueuse, l’alopécie, le vitiligo et l’anémie pernicieuse sont associés à ce trouble, qui est désigné sous le nom de maladie auto-immune polyglandulaire (PGA I).

L’hypoparathyroïdie héréditaire peut être familiale ou sporadique, et elle peut survenir comme une entité isolée ou être associée à d’autres manifestations endocriniennes. Les formes familiales comprennent les formes autosomiques dominantes et autosomiques récessives, ainsi qu’une forme liée au sexe à début précoce, pour laquelle le gène a été localisé sur le bras long du chromosome X.

L’hypoparathyroïdie sporadique à début tardif est une caractéristique de plusieurs syndromes héréditaires. Ces syndromes, et leurs caractéristiques associées, sont les suivants :

• Syndrome de DiGeorge : cardiopathie congénitale, fente palatine/lèvre et faciès anormal
• Syndrome de Kearns-Sayre : bloc cardiaque, rétinite pigmentaire et ophtalmoplégie
Syndrome de Kenny-Caffey : sténose médullaire des os longs et retard de croissance

Pseudohypoparathyroïdie

La pseudohypoparathyroïdie se caractérise par une résistance des organes terminaux aux effets de la PTH. La PTH se lie au récepteur de la PTH qui, à son tour, active l’AMPc par l’intermédiaire de protéines régulatrices des nucléotides guanine (Gs). Ces protéines sont constituées de sous-unités alpha, bêta et gamma.

La pseudo-hypoparathyroïdie est classée en types I et II. Le type I est encore subdivisé en Ia, Ib et Ic.

Type Ia

La pseudohypoparathyroïdie de type Ia résulte d’une diminution de la protéine Gs-alpha. Ce trouble comprend les caractéristiques biochimiques de la pseudohypoparathyroïdie ainsi que les caractéristiques somatiques suivantes de l’ostéodystrophie héréditaire d’Albright (AHO) :

• Courte stature
• Retard mental
• Div>Obésité
• Face de forme ronde

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• Brachymétacarpe
• Brachymétatarsia
• Div>Formation osseuse sous-cutanée

Les résultats de laboratoire dans l’AHO comprennent l’hypocalcémie, une hyperphosphatémie (avec des taux de PTH normaux ou élevés), et un faible taux de calcitriol. La vitamine D peut être diminuée en raison de l’inhibition par des niveaux élevés de phosphore et par une stimulation réduite de la PTH de la 25-hydroxyvitamine D 1-alpha-hydroxylase. Les faibles niveaux de calcitriol, à leur tour, peuvent provoquer la résistance aux effets hypercalcémiques de la PTH dans l’os.

Le défaut de la protéine Gs-alpha ne se limite pas aux effets de la PTH mais affecte également d’autres systèmes hormonaux (par exemple, la résistance au glucagon, à l’hormone stimulant la thyroïde, aux gonadotrophines). Le gène de la protéine Gs-alpha est situé sur le chromosome 20. Certains membres de la famille sont porteurs de la mutation et présentent le phénotype AHO mais ne souffrent pas de pseudo-hypoparathyroïdie. On parle alors de pseudohypoparathyroïdie.

Types Ib et Ic

Dans la pseudohypoparathyroïdie de type Ib, les patients ne présentent pas les caractéristiques somatiques de l’AHO. Ces patients ont une protéine Gs-alpha normale, avec une résistance hormonale à la PTH – une réponse AMPc altérée à la PTH, suggérant que le défaut se situe au niveau du récepteur. A quel niveau le récepteur est affecté n’est pas encore clair.

Dans la pseudohypoparathyroïdie de type Ic, les patients présentent une résistance à plusieurs récepteurs hormonaux. Cependant, l’expression de la protéine Gs-alpha est normale.

Type II

Dans la pseudohypoparathyroïdie de type II, la PTH élève normalement l’AMPc mais ne parvient pas à augmenter les niveaux de calcium sérique ou l’excrétion urinaire de phosphate, ce qui suggère que le défaut est situé en aval de la génération d’AMPc. Ces patients présentent une hypocalcémie, une hypophosphaturie et des taux élevés de PTH immunoréactive (iPTH). Ces constatations se produisent également en cas de carence en vitamine D, mais chez les patients présentant une carence en vitamine D, tous les paramètres reviennent à la normale après l’administration de vitamine D.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère peut entraîner une hypocalcémie résistante à l’administration de calcium et de vitamine D. La cause habituelle de l’hypomagnésémie est une perte par les reins (par exemple, diurèse osmotique, médicaments) ou le tractus gastro-intestinal (par exemple, diarrhée chronique, pancréatite sévère, pontage ou résection de l’intestin grêle). Ces patients présentent des taux de PTH faibles ou anormalement normaux en présence d’une hypocalcémie.

Le mécanisme de l’hypocalcémie comprend une résistance à la PTH dans les os et les reins, ainsi qu’une diminution de la sécrétion de PTH. La restauration aiguë du magnésium corrige rapidement le taux de PTH, ce qui suggère que l’hypomagnésémie affecte la libération de PTH, plutôt que sa synthèse.

Déficience en vitamine D

La vitamine D est un cofacteur nécessaire à la réponse normale à la PTH, et la carence en vitamine D rend la PTH inefficace. Un mauvais apport nutritionnel, une insuffisance rénale chronique ou une exposition réduite au soleil peuvent provoquer une carence en vitamine D.

Les apports nutritionnels recommandés (ANR) actuels en vitamine D sont de 600 UI de vitamine D par jour pour les adultes pour les individus âgés de 1 à 70 ans et de 800 UI par jour pour les plus de 70 ans. Des études ont démontré qu’en dépit d’un apport adéquat, une insuffisance en vitamine D peut survenir et entraîner une augmentation de la PTH et du renouvellement osseux. Des études ont également montré que l’apport alimentaire en vitamine D varie fortement selon la race et l’âge. Dans un examen des données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III de 2001 à 2006, 32% des femmes afro-américaines étaient à risque de carence en vitamine D – définie par des taux sériques de 25-hydroxyvitamine D (24D) < 30 nmol/L – contre seulement 3% des femmes blanches.

Une étude d’observation menée chez des adultes âgés a révélé que 74% des personnes étudiées étaient déficientes en vitamine D, définie par des concentrations de 25(OH)D < 32 ng/mL, malgré un apport supérieur à 400-600 UI/j, soit l’AJR recommandé à l’époque. Les auteurs de cette étude ont suggéré que les personnes âgées pourraient avoir besoin de 1000 UI par jour.

Une légère hypovitaminose D pourrait ne pas être anodine. Dans une population âgée présentant une augmentation de la PTH et une ostéoporose, la réponse à l’alendronate était atténuée. Cette atténuation était améliorée lorsque de la vitamine D était administrée.

Absorption altérée

De nombreuses conditions peuvent altérer l’absorption de la vitamine D. Les maladies de l’intestin grêle, telles que la maladie cœliaque, le bypass gastrique (en particulier le bypass gastrique Roux-en-Y à long membre), la stéatorrhée et les maladies pancréatiques peuvent toutes conduire à des taux de vitamine D bas.

Le rachitisme par pseudo-déficience en vitamine D

Cette affection est secondaire à une mutation autosomique du gène de la 1-hydroxylase. Au final, le calcidiol n’est pas hydroxylé en calcitriol, et le calcium n’est pas absorbé de manière appropriée. Cette condition est considérée comme une pseudo-déficience en vitamine D parce que de fortes doses de vitamine D peuvent surmonter les résultats cliniques et biochimiques de cette maladie.

Ricket de résistance à la vitamine D héréditaire

Cette condition est extrêmement rare et est causée par une mutation du récepteur de la vitamine D. Généralement, cette affection se présente dans les deux premières années de la vie.

Maladie hépatique

Une maladie du foie avec une diminution de la fonction synthétique peut provoquer une carence en vitamine D provenant de plusieurs sources, comme suit :

• Déficience de la 25-.hydroxylation de la vitamine D
• Diminution des sels biliaires avec malabsorption de la vitamine D
• Div>Diminution de la synthèse de la protéine de liaison à la vitamine D

Les patients atteints de cirrhose et d’ostéomalacie présentent des taux de calcitriol faibles ou normaux, ce qui suggère que d’autres facteurs peuvent interférer avec la fonction de la vitamine D ou sont synergiques avec la malabsorption ou la diminution de l’exposition au soleil. Ces patients nécessitent l’administration de calcidiol ou de calcitriol pour le traitement de l’hypocalcémie.

Maladie rénale

La maladie rénale chronique entraîne une diminution de la conversion de la 25-hydroxyvitamine D en sa forme active 1,25-dihydroxyvitamine D, notamment lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) tombe en dessous de 30 ml/min. Il en résulte une augmentation de la PTH. À terme, l’augmentation de l’absorption du phosphore et du calcium peut entraîner un dépôt minéral calcium-phosphore dans les tissus mous. Dans les premiers stades de l’insuffisance rénale, une hypocalcémie peut survenir en raison de la diminution de la production de calcitriol et d’une diminution consécutive de l’absorption intestinale du calcium.

Syndrome des os affamés

La correction chirurgicale de l’hyperparathyroïdie primaire ou secondaire peut être associée à une hypocalcémie sévère en raison d’une augmentation rapide du remodelage osseux. L’hypocalcémie se produit si le taux de minéralisation du squelette dépasse le taux de résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

Un tableau moins sévère est également observé après la correction de la thyrotoxicose, après l’institution d’une thérapie à la vitamine D pour l’ostéomalacie, et avec des tumeurs associées à la formation osseuse (par exemple, la prostate, le sein, la leucémie). Tous ces états pathologiques entraînent une hypocalcémie due à la minéralisation de grandes quantités d’ostéoïde non minéralisé.

Pancréatite aiguë

La pancréatite peut être associée à une tétanie et à une hypocalcémie. Elle est principalement causée par la précipitation de savons de calcium dans la cavité abdominale, mais la libération de calcitonine stimulée par le glucagon et la diminution de la sécrétion de PTH peuvent jouer un rôle.

Lorsque le pancréas est endommagé, des acides gras libres sont générés par l’action de la lipase pancréatique. Des sels de calcium insolubles sont présents dans le pancréas, et les acides gras libres chélatent avidement les sels, ce qui entraîne un dépôt de calcium dans le rétropéritoine. En outre, l’hypoalbuminémie peut faire partie du tableau clinique, entraînant une réduction du calcium sérique total. Chez les patients présentant un abus d’alcool concomitant, un faible apport nutritionnel en calcium et en vitamine D, ainsi que l’hypomagnésémie qui l’accompagne, peuvent prédisposer ces patients à l’hypocalcémie.

Hyperphosphatémie

L’hyperphosphatémie peut être observée en cas de maladie grave et chez les patients ayant ingéré des lavements contenant du phosphate. Le phosphate se lie avidement au calcium, provoquant une hypocalcémie aiguë. L’hypocalcémie aiguë secondaire à une hyperphosphatémie peut également résulter d’une insuffisance rénale ou d’une dégradation excessive des tissus en raison d’une rhabdomyolyse ou d’une lyse tumorale.

Dans l’hyperphosphatémie aiguë, le calcium se dépose principalement dans l’os mais aussi dans les tissus extrasquelettiques. En revanche, dans l’hyperphosphatémie chronique, qui résulte presque toujours d’une insuffisance rénale chronique, l’efflux de calcium à partir de l’os est inhibé et l’absorption de calcium est faible, en raison de la réduction de la synthèse rénale de la 1,25-dihydroxyvitamine D. Cependant, d’autres conséquences de l’insuffisance rénale, notamment une atteinte primaire de la synthèse du calcitriol, contribuent également à l’hypocalcémie.

Médicaments

Les patients recevant le cinacalcet, un agent calcimimétique, pour aider à contrôler l’hyperparathyroïdie secondaire en cas d’insuffisance rénale peuvent présenter une hypocalcémie résultant d’une inhibition aiguë de la libération de PTH. Une hypocalcémie cliniquement significative survient chez environ 5% des patients traités par le cinacalcet.

L’hypocalcémie peut également survenir chez les patients traités par certains médicaments chimiothérapeutiques. Par exemple, le cisplatine peut induire une hypocalcémie en provoquant une hypomagnésémie, et le traitement combiné par 5-fluorouracile et leucovorine peut provoquer une légère hypocalcémie (65% des patients dans une série), probablement en diminuant la production de calcitriol. En outre, des lésions rénales aiguës et une hypocalcémie ont été signalées comme effets indésirables chez des patients recevant les inhibiteurs de la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1) nivolumab et pembrolizumab.

L’hypocalcémie peut résulter du traitement de l’hypercalcémie par des bisphosphonates, en particulier l’acide zolédronique, qui est nettement plus puissant que les autres bisphosphonates pour supprimer la formation et la fonction des ostéoclastes. Les patients qui en sont atteints semblent manquer d’une réponse adéquate de la PTH à la diminution des niveaux de calcium sérique.

L’hypocalcémie et l’ostéomalacie ont été décrites lors d’un traitement prolongé par des anticonvulsivants (par exemple, phénytoïne, phénobarbital). Les mécanismes diffèrent selon la classe d’anticonvulsivants ; par exemple, la phénytoïne induit des enzymes du cytochrome P450 et augmente le catabolisme de la vitamine D.

Le foscarnet est un médicament utilisé pour traiter les infections réfractaires à cytomégalovirus et à herpès chez les patients immunodéprimés ; il complexe le calcium ionisé et, par conséquent, abaisse les concentrations de calcium ionisé, ce qui peut provoquer une hypocalcémie symptomatique. Par conséquent, la concentration de calcium ionisé doit être mesurée à la fin d’une perfusion de foscarnet.

Le denosumab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre le récepteur activateur du facteur nucléaire kappaB ligand (RANKL), un facteur de différenciation des ostéoclastes. Il inhibe la formation des ostéoclastes, diminue la résorption osseuse, augmente la densité minérale osseuse (DMO) et réduit le risque de fracture. Voir l’indice de fracture AVEC le calculateur de densité minérale osseuse (DMO) connu.

Dans les essais sur le dénosumab, toutes les femmes ont reçu un supplément quotidien de calcium (1000 mg) et de vitamine D (400-800 U). Une petite proportion de femmes dans les essais sur le dénosumab a connu une diminution du taux de calcium sérique à moins de 8,5 mg/dL. Cependant, chez les patients présentant des conditions qui prédisposent à l’hypocalcémie, telles qu’une maladie rénale chronique, des syndromes de malabsorption ou une hypoparathyroïdie, une hypocalcémie symptomatique peut survenir. Le nadir de la calcémie survient environ 10 jours après l’administration. Ainsi, le dénosumab ne doit pas être administré aux patients présentant une hypocalcémie préexistante tant que celle-ci n’est pas corrigée. De plus, les patients présentant des conditions prédisposant à l’hypocalcémie (c’est-à-dire une maladie rénale chronique et une clairance de la créatinine < 30 ml/min) doivent être surveillés pour détecter une hypocalcémie.

L’hypocalcémie symptomatique lors de la transfusion de sang ou de plasma citraté est rare, car les patients sains métabolisent rapidement le citrate dans le foie et les reins. Cependant, une chute cliniquement importante de la concentration de calcium ionisé sérique peut se produire si le métabolisme du citrate est altéré en raison d’une insuffisance hépatique ou rénale ou si de grandes quantités de citrate sont administrées rapidement, par exemple lors d’un échange de plasma ou d’une transfusion sanguine massive.

Les préparations de phosphate de sodium, qui se présentent sous forme aqueuse et de comprimés, sont utilisées pour nettoyer l’intestin avant des procédures gastro-intestinales telles que la coloscopie. Chez certaines populations, ces agents peuvent entraîner une hyperphosphatémie aiguë et une hypocalcémie ultérieure. Les facteurs de risque sont notamment les suivants :

• Insuffisance rénale
• Age avancé
• Insuffisance cardiaque chronique

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• Insuffisance hépatique
Déplétion volumique
• Div>Utilisation d’une enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA).converting enzyme (ECA) ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Certains produits de contraste radiographiques peuvent contenir de l’acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), qui chélate le calcium dans le sérum, réduisant ainsi la concentration de calcium ionisé sérique, ce qui entraîne une hypocalcémie. Les produits de contraste à base de gadolinium peuvent faussement abaisser les taux de calcium sérique et doivent être pris en compte si les taux sont prélevés peu après une imagerie par résonance magnétique.

Rares sont les cas où un apport excessif de fluorure peut provoquer une hypocalcémie ; cet effet est vraisemblablement médié par une inhibition de la résorption osseuse. Les approvisionnements en eau publique surfluorés et l’ingestion de produits de nettoyage contenant du fluorure ont été associés à de faibles taux de calcium sérique. Dans ce cas, on pense que l’hypocalcémie est due à des taux excessifs de minéralisation squelettique secondaire à la formation du complexe de difluorure de calcium.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et les bloqueurs des récepteurs de l’histamine-2 (par exemple, la cimétidine) réduisent la production d’acide gastrique ; cela ralentit la dégradation des graisses, qui est nécessaire pour complexer le calcium en vue de son absorption intestinale. Une association avec ces médicaments et un risque accru de fractures de la hanche chez les patients âgés a été faite en raison de la diminution de l’absorption du calcium.

Les autres effets des médicaments qui peuvent entraîner une hypocalcémie sont les suivants :

• La calcitonine et les bisphosphonates provoquent une chélation et une end-.inhibition des organes terminaux
• L’éthylène glycol forme des complexes avec le calcium
• L’œstrogène inhibe la résorption osseuse
• L’aluminium et l’alcool suppriment la PTH

La liaison aux protéines et la chélation anionique renforcées

La liaison aux protéines est renforcée par un pH élevé et la libération d’acides gras libres dans les états de catécholamines élevées. La chélation des anions est observée dans les états de phosphate élevé (par exemple, l’insuffisance rénale, la rhabdomyolyse, l’ischémie mésentérique, l’administration orale de lavements contenant du phosphate) ; les états de citrate élevé (par exemple, la transfusion sanguine massive, les colorants radiocontraste) ; et les niveaux élevés de bicarbonate, de lactate et d’oxalate.

L’hypocalcémie aux urgences

Les causes multifactorielles sont probablement les plus pertinentes cliniquement dans les urgences hypocalcémiques aux urgences (ED). Il s’agit notamment des causes suivantes :

• Rhabdomyolyse : augmentation des phosphates de la créatine phosphokinase (CPK) et d’autres anions (c’est-à-dire, lactate, bicarbonate) chélatent le calcium

• Le syndrome du choc toxique peut provoquer une hypocalcémie

• Des taux élevés de calcitonine entraînent une baisse du calcium

Malignité : Les métastases ostéoblastiques (par exemple, cancer du sein, cancer de la prostate) et le syndrome de lyse tumorale peuvent provoquer une hypocalcémie (par des mécanismes différents)

• Maladie infiltrante : la sarcoïdose, la tuberculose et l’hémochromatose peuvent infiltrer les parathyroïdes, causant un dysfonctionnement

• Les causes toxicologiques comprennent la brûlure ou l’ingestion d’acide fluorhydrique

Les patients traumatisés ayant reçu une transfusion massive auront présenteront une altération de l’hémostase comme l’un des effets de l’hypocalcémie

Maladie critique et sepsis sévère

Une maladie aiguë peut entraîner une hypocalcémie pour de multiples raisons. Dans une étude, les 3 facteurs les plus fréquemment identifiés chez les patients présentant une hypocalcémie associée à une maladie aiguë étaient l’hypomagnésémie, l’insuffisance rénale aiguë et les transfusions.

Dans le sepsis à Gram négatif, on observe une réduction du calcium sérique total et ionisé. Le mécanisme de ce phénomène reste inconnu, mais il semble être associé à de multiples facteurs, notamment des niveaux élevés de cytokines (par exemple, interleukine-6, interleukine-1, TNF-alpha), l’hypoparathyroïdie et la carence ou la résistance à la vitamine D.

Le taux de mortalité est augmenté chez les patients atteints de sepsis et d’hypocalcémie, par rapport aux patients normocalcémiques. Cependant, il n’y a pas de preuves claires que le traitement des patients gravement malades avec un supplément de calcium modifie les résultats.

Effets post-chirurgicaux

Les interventions chirurgicales suivantes peuvent entraîner une hypocalcémie :

• La parathyroïdectomie entraîne une hypocalcémie transitoire due à la résistance de la PTH des organes terminaux au cours du premier jour postopératoire ; en outre, une lésion vasculaire/parathyroïdienne peut survenir en tant qu’accident opératoire ; une supplémentation orale en calcium postopératoire, avec une posologie basée sur un protocole qui prend en compte les variables du patient affectant le risque peut prévenir l’hypocalcémie postopératoire dans presque tous les cas.

La pancréatectomie empêche l’absorption du calcium dans le duodénum et le jéjunum en éliminant les enzymes nécessaires

• La résection intestinale peut provoquer une hypocalcémie en réduisant la surface disponible pour absorber les acides gras et le calcium

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