Interférons

Les interférons mobilisent les défenses contre les infections virales

Trois types d’interféron.

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Nos cellules ont de nombreuses défenses contre les virus. Lorsque les cellules sont infectées, elles construisent des enzymes qui ralentissent la synthèse des protéines, et donc aussi la croissance virale, et elles construisent des enzymes pour hacher l’ARN double brin, qui est principalement fabriqué par les virus. Les cellules infectées alertent également le système immunitaire en affichant des morceaux du virus à leur surface. Dans le pire des cas, les cellules infectées font le sacrifice ultime et se détruisent par apoptose. Bien entendu, nos cellules ne peuvent normalement pas faire tout cela – ces mesures draconiennes ne doivent être prises que lorsqu’une cellule est en difficulté. L’interféron est la façon dont les cellules signalent qu’il est temps de passer en mode de lutte contre les virus.

Alerte virale

Les interférons sont sécrétés par les cellules infectées pour avertir leurs voisines, et une fois stimulées, les cellules du système immunitaire sécrètent des interférons dans le cadre de leur surveillance virale. Les interférons sont de petites protéines qui se lient à des récepteurs à la surface des cellules. Ce signal est transmis dans les cellules et entraîne la production de centaines de protéines impliquées dans la défense virale. Plusieurs types d’interférons sont fabriqués par nos cellules. L’interféron alpha et l’interféron bêta, représentés ici à partir des entrées PDB 1itf et 1au1, sont les types les plus courants et sont fabriqués par la plupart des types de cellules, en particulier les cellules du système immunitaire. Ils envoient un signal de base pour arrêter la croissance et se concentrer sur la défense. L’interféron-gamma, représenté ici à partir de l’entrée PDB 1rfb ,est sécrété principalement par les lymphocytes T, et envoie des signaux qui accordent la réponse du système immunitaire.

Traitement par interféron

Lorsque l’interféron a été découvert, il semblait être le traitement parfait pour lutter contre les infections virales. Comme il ralentit également la croissance des cellules, il semblait aussi être un traitement parfait pour arrêter la croissance incontrôlée des cellules cancéreuses. Cependant, les interférons sont très spécifiques, et seul l’interféron provenant de cellules humaines ou d’autres primates est efficace pour le traitement. L’utilisation et les tests à grande échelle ont donc dû attendre les années 1980, lorsque les méthodes de génie génétique ont suffisamment progressé pour permettre la production d’interféron recombinant. Aujourd’hui, l’interféron recombinant est utilisé pour traiter l’hépatite et d’autres virus, la sclérose en plaques et quelques types de cancer. Cependant, comme il a un effet si extrême sur les cellules, il provoque des effets secondaires importants, et il n’est actuellement utilisé que dans des cas spécialisés.

Les virus se défendent

La protéine C4R de liaison à l’interféron gamma viral (bleu) liée à l’interféron gamma (rouge).

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Les virus sont rusés, et comme on peut s’y attendre, ils ont évolué de nombreuses façons de combattre la protection suscitée par les interférons. Différents virus bloquent différentes étapes de l’action de l’interféron, depuis la liaison de l’interféron à son récepteur jusqu’à la cascade de signaux qui finissent par atteindre le noyau. Par exemple, la protéine représentée ici (entrée PDB3bes ) provient du virus qui provoque une maladie semblable à la variole chez les souris. Elle piège l’interféron (représenté en rouge) et l’empêche de se lier à son récepteur.

Exploration de la structure

• Image
• JSmol 1
• JSmol 2

…

Comme de nombreuses autres protéines de signalisation, les interférons réunissent deux copies d’un récepteur pour déclencher le signal à l’intérieur des cellules. L’interféron gamma est une protéine dimérique, et deux copies de son récepteur se lient de part et d’autre, comme le montre l’entrée PDB 1fg9. L’interféron alpha, en revanche, est monomérique, et deux chaînes de récepteurs différentes se lient à différentes parties de la protéine. L’entrée PDB 2kz1 montre l’interaction avec l’une des chaînes de récepteurs.Cliquez sur les images ci-dessus pour obtenir des Jmols interactifs de ces complexes.

Sujets pour une discussion plus approfondie

1. L’interféron-gamma forme un dimère à domaines échangés. Vous pouvez le constater en comparant le repliement de la chaîne dans les structures de l’interféron-alpha et de l’interféron-gamma.
2. La PDB comprend plusieurs autres protéines virales qui bloquent l’action de l’interféron. Pouvez-vous les trouver et déterminer comment elles attaquent le processus de l’interféron ?

Relative à la PDB-.101 Ressources

• Plus d’informations sur les interférons
• Parcourir l’action des médicaments
• Parcourir le système immunitaire
• Parcourir la signalisation cellulaire

1. S. Bracarda, A. M. M. Eggermont et J. Samuelsson (2010) Redéfinir le rôle de l’interféron dans le traitement des maladies malignes. European Journal of Cancer 46, 284-297.
2. R. M. Friedman (2007) Utilisations cliniques des interférons. British Journal of Clinical Pharmacology 65, 158-162.
3. Pestka, C. D. Krause et M. R. Walter (2004) Interférons, interféron-like cytokines, et leurs récepteurs. Immunological Reviews 202, 8-32.

Août 2010, David Goodsell

doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2010_8

A propos de la molécule du mois

La molécule PDB RCSB du mois de David S. Goodsell (The Scripps Research Institute et la RCSB PDB) présente de courts récits sur des molécules sélectionnées dans la Protein Data Bank. Chaque épisode comprend une introduction à la structure et à la fonction de la molécule, une discussion sur la pertinence de la molécule pour la santé et le bien-être de l’homme, et des suggestions sur la façon dont les visiteurs peuvent visualiser ces structures et accéder à des détails supplémentaires. Plus