Gilgamesh est le prêtre-roi de la ville d’Uruk. C’est un roi tyrannique qui fait travailler son peuple à mort et lui prend ce qu’il veut. Il tue les jeunes hommes à volonté et utilise les femmes comme bon lui semble. Le peuple d’Uruk crie à l’aide aux dieux pour qu’il puisse avoir la paix.
Les dieux les entendent et chargent Anu, la déesse de la création, de fabriquer un jumeau pour Gilgamesh, quelqu’un qui soit assez fort pour lui tenir tête et qui finira par le sauver. Anu fait Enkidu, un homme sauvage et poilu qui vit dans la nature avec les animaux.
Un jour, un trappeur voit Enkidu près d’un trou d’eau et est effrayé. Il raconte à son père l’homme sauvage qu’il a vu. Son père dit au trappeur d’aller voir Gilgamesh. Il dit à son fils de demander au roi une prostituée du temple qu’il ramènera avec lui pour séduire Enkidu. Le trappeur revient avec Shamhat, une prostituée du temple d’Ishtar, la déesse de l’amour et de la guerre. Ils attendent qu’Enkidu réapparaisse près du point d’eau.
Enkidu revient et Shamhat se révèle à lui. Ils copulent pendant six jours et sept nuits. Quand Enkidu est satisfait, il constate que les animaux ne l’acceptent plus. Shamhat lui dit de revenir avec elle à Uruk. En entendant parler de Gilgamesh, Enkidu décide qu’il souhaite le rencontrer. Les deux se mettent en route pour Uruk, s’arrêtant au camp d’un berger. Là, Enkidu apprend que Gilgamesh couchera avec une jeune mariée lors de sa nuit de noces, avant que son mari ne couche avec elle. Il est indigné et décide qu’il doit arrêter Gilgamesh. Pendant ce temps, Gilgamesh fait plusieurs rêves annonçant l’arrivée d’Enkidu.
Les deux se rencontrent dans les rues d’Uruk et un grand combat éclate entre eux. Gilgamesh est triomphant mais sa rencontre avec Enkidu le change. Ils deviennent des compagnons. Enkidu parle à Gilgamesh d’Humbaba, un terrible monstre qui garde la forêt des cèdres. Gilgamesh décide qu’ils doivent tous les deux s’y rendre et vaincre le monstre.
Ils font les préparatifs et se rendent à la forêt des Cèdres. Ils rencontrent Humbaba et avec l’aide de Shamash, le dieu du soleil, le vainquent. Ils retournent à Uruk en portant sa tête. Après une fête, Gilgamesh se baigne et attire l’attention d’Ishtar. Elle lui demande de devenir son amant, lui promettant de grandes richesses et des récompenses en retour. Gilgamesh rejette Ishtar, lui disant qu’il est conscient de sa réputation d’amante méprisante.
Ishtar est outrée et convainc son père, Anu, de libérer le Taureau du Ciel pour punir Gilgamesh. Le Taureau du Ciel s’abat sur Uruk, tuant des centaines d’hommes. Enkidu s’empare de l’animal et Gilgamesh le tue d’un coup d’épée. Ishtar apparaît et menace les héros. Enkidu arrache une des hanches du taureau et la jette à Ishtar. Plus tard dans la nuit, Enkidu fait un rêve dans lequel les dieux se réunissent en conseil.
Le rêve s’avère vrai. Les dieux décident qu’un des héros doit mourir pour son comportement. Ils choisissent Enkidu. Enkidu tombe malade et souffre pendant douze jours avant de finalement mourir. Gilgamesh est bouleversé. Il se lamente pendant des jours et déchire ses cheveux et ses vêtements. Il se pare de peaux d’animaux sales et se rend dans la forêt et les montagnes. Il a assisté à la mort et est désormais terrifié par sa propre mortalité. Il cherche à y échapper.
Gilgamesh décide de rechercher Utnapishtim, le seul être à qui les dieux ont accordé l’immortalité. Il se rend au mont Mashu, une montagne à deux pics qui marque l’entrée d’un monde dans lequel les mortels ne peuvent s’aventurer. Il convainc les gardiens de la montagne, deux hommes-scorpions, de lui permettre d’emprunter un long passage sous la montagne. Il endure cette terrible obscurité pendant une journée entière.
Quand il émerge de l’autre côté, il se trouve dans un paradis merveilleux. Il aperçoit une taverne au bord de la mer et s’en approche, effrayant son propriétaire, Siduri, par son apparence. Siduri lui permet d’entrer dans la taverne après qu’il ait expliqué son histoire et son intention de trouver Utnapishtim. Siduri parle à Gilgamesh d’Urshanabi, le batelier, qui peut faire traverser à Gilgamesh les Eaux de la Mort jusqu’à l’endroit où réside Utnapishtim.
Gilgamesh trouve Urshanabi et les deux se mettent en route pour trouver Utnapishtim. Ils atteignent un rivage et Gilgamesh rencontre un vieil homme. Gilgamesh explique qu’il souhaite atteindre l’immortalité. Le vieil homme est Utnapishtim, qui dit à Gilgamesh que l’immortalité est réservée aux dieux. Les mortels doivent apprendre à accepter la mort. Il raconte à Gilgamesh comment les dieux lui ont accordé l’immortalité. Il demande à Gilgamesh ce qu’il a fait pour mériter ce même don.
Gilgamesh part finalement avec Urshanabi pour retourner à Uruk. Utnapishtim parle à Gilgamesh d’une plante magique au fond de la mer qui peut redonner la jeunesse à quelqu’un. Gilgamesh descend dans les eaux et récupère la plante.
Sur le chemin du retour vers Uruk, Gilgamesh s’arrête pour se baigner dans une source, laissant la plante au bord de l’eau. Un serpent apparaît et vole la plante, laissant Gilgamesh pleurer au bord de l’eau. Il retourne à Uruk avec Urshanabi. En voyant la grande ville, Gilgamesh comprend qu’elle est son héritage et que, s’il gouverne bien, elle sera son plus grand héritage. Gilgamesh en vient à comprendre que la chose la plus importante dans la vie est d’avoir bien vécu et bien aimé.