Le parti est né de l’hostilité à l’esclavage. Dès 1820, le Congrès américain avait accepté le Compromis du Missouri, en vertu duquel le Missouri entrait dans l’Union en tant qu’État esclavagiste, mais l’esclavage était interdit partout ailleurs dans l’achat de la Louisiane au nord de 36º 30′. Toutefois, en 1854, ce principe a été menacé par la loi Kansas-Nebraska, en vertu de laquelle les habitants blancs des deux territoires devaient décider par référendum si l’esclavage y serait autorisé ou non. De nombreux Américains des États du Nord désapprouvaient l’esclavage, notamment de nombreux whigs et démocrates du Nord ainsi que les Free Soilers, nés de l’inquiétude suscitée par l’introduction éventuelle de l’esclavage dans le territoire acquis du Mexique dans les années 1840. Avec le slogan » Free soil, free speech, free labor and free men « , le Free Soil Party avait présenté sans succès Martin Van Buren à la présidence en 1848.
Les Free Soilers rejoignaient désormais les Whigs et les démocrates du Nord pour former un nouveau parti politique entièrement nordique. L’impulsion initiale est venue de réunions impromptues » anti-Nebraska » dans les États du nord-ouest, le Wisconsin et le Michigan, pour discuter de ce qu’il fallait faire si la loi Kansas-Nebraska passait. Ces réunions n’étaient pas seulement opposées à l’esclavage, mais exigeaient l’ouverture de l’Ouest aux petits homesteaders et la construction de chemins de fer. En février, un rassemblement à Ripon, Wisconsin, a décidé de former un nouveau parti et un avocat local nommé Alvan E. Bovay a suggéré le nom de Républicain pour ses échos à Thomas Jefferson. Dans le Michigan, des réunions ont lieu à Kalamazoo, Jackson et Detroit, et après l’adoption de la loi en mai, le nouveau parti est officiellement fondé à Jackson en juillet. Une figure de proue était Austin Blair, un avocat Free Soiler qui était procureur du comté de Jackson. Il participe à la rédaction de la plate-forme du nouveau parti, est élu au sénat de l’État sous les couleurs républicaines cette année-là et deviendra gouverneur du Michigan en 1860.
En Illinois entre-temps, un autre avocat, un Whig nommé Abraham Lincoln, s’était prononcé contre l’esclavage et la loi Kansas-Nebraska. Dans un discours prononcé à Peoria en octobre 1854, il déclara : » Aucun homme n’est assez bon pour gouverner un autre homme sans le consentement de cet autre. Il proclame que l’esclavage est « une injustice monstrueuse » et une violation de la Déclaration d’indépendance et, pendant un temps, il est favorable au transport des anciens esclaves vers l’Afrique. Le nouveau parti se répandit rapidement dans les autres États du Nord, où il supplanta les Whigs comme principale opposition aux Démocrates.
L’esclavage n’était pas le seul problème. Les Nordistes regardaient souvent les Noirs de haut, mais l’aversion pour l’esclavage faisait partie de la croyance en des États-Unis dans lesquels chaque homme était libre de se faire une bonne vie par ses propres efforts. Dès les élections de 1854, les républicains obtiennent la majorité à la Chambre des représentants. Deux ans plus tard, le parti présenta son premier candidat à la présidence, le célèbre explorateur de l’Ouest John C. Fremont, qui remporta onze États. La convention du parti de 1860 à Chicago choisit Lincoln comme candidat et Hannibal Hamlin du Maine, un ancien démocrate, comme colistier. Les ailes nord et sud du parti démocrate présentent des candidats rivaux, ce qui permet aux républicains d’obtenir les voix des électeurs de tous les États du nord. Entre cette date et 1932, sur dix-sept élections présidentielles, les républicains n’en perdirent que quatre, deux contre Grover Cleveland et deux contre Woodrow Wilson. Aucun nouveau parti politique n’a remporté une élection présidentielle américaine depuis 1860.