Biomarqueurs métabolomiques dans la toxicité rénale
La néphrotoxicité (toxicité rénale) se produit lorsque la détoxification et l’excrétion spécifiques aux reins ne fonctionnent pas correctement en raison de l’endommagement ou de la destruction de la fonction rénale par des substances toxiques. La néphrotoxicité peut être le résultat de modifications hémodynamiques, de lésions directes des cellules et des tissus, de lésions inflammatoires des tissus et d’une obstruction de l’excrétion rénale. La néphrotoxicité est induite par une grande variété de médicaments thérapeutiques (notamment les antibiotiques, les immunosuppresseurs, les agents antinéoplasiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les drogues d’abus et les médicaments naturels) et de polluants environnementaux (notamment les métaux lourds, les solvants organiques, les insecticides et les glycols).
Il existe un certain nombre de biomarqueurs cliniques conventionnels de la néphrotoxicité, notamment la clairance de la créatinine, la créatinine sérique (SCr) et l’azote uréique du sang (BUN). Ces biomarqueurs conventionnels de la néphrotoxicité souffrent d’un manque de spécificité et de sensibilité. Ces marqueurs ne sont présents à des niveaux significatifs qu’après l’apparition de lésions rénales importantes. En raison de ces limites, l’identification de nouveaux biomarqueurs plus sensibles et plus spécifiques de la néphrotoxicité a suscité un vif intérêt. Il existe un certain nombre de biomarqueurs protéiques émergents pour la néphrotoxicité et il existe également un intérêt significatif pour la découverte de biomarqueurs potentiels de petites molécules de la néphrotoxicité en utilisant la métabolomique (Zhao et Lin, 2014).
Un certain nombre d’études ont été réalisées pour tenter d’identifier les biomarqueurs de la néphrotoxicité des antibiotiques en utilisant des approches métabolomiques. Par exemple, une étude a mesuré les changements de métabolome dans l’urine de rats nouveau-nés après l’administration de la gentamicine, un antibiotique aminoglycoside, en utilisant la GC-MS et la LC-MS. Un certain nombre de biomarqueurs putatifs ont été identifiés, notamment le tryptophane, l’acide kynurénique, l’acide xanthurénique et l’acide hippurique. Les niveaux de tryptophane ont augmenté après l’administration de gentamicine, tandis que les niveaux d’acide kynurénique, d’acide xanthurénique et d’acide hippurique ont diminué. Des changements statistiquement significatifs de ces biomarqueurs étaient présents 3 jours après l’administration de gentamicine, tandis que des augmentations significatives de l’azote uréique sanguin et de la SCr n’ont été notées que 7 jours après l’administration de gentamicine (Hanna et al., 2013).
Les médicaments immunosuppresseurs sont également des causes bien connues de néphrotoxicité. Les médicaments inhibiteurs de la calcineurine, la ciclosporine et le tacrolimus, sont à la base de la plupart des protocoles de prévention du rejet d’organe après une transplantation. Un résumé des études métabolomiques visant à identifier les biomarqueurs de la néphrotoxicité des immunosuppresseurs est récemment paru (Bonneau et al., 2016). De nombreuses études dans l’urine de rat et d’humain utilisant la RMN ont permis d’identifier des molécules biomarqueurs candidates, notamment le glucose, le TMAO, le citrate, le lactate, le 15-F2t-isoprostane, l’hippurate, l’inositol, la créatinine, le succinate, l’α-cétoglutarate, la créatine, la triméthylamine (TMA) et la taurine. Une étude métabolomique utilisant le plasma de rat et la RMN a identifié des biomarqueurs candidats, notamment la créatinine, le TMAO et le glutathion. Une étude utilisant le sérum humain de transplantés et la RMN a identifié des biomarqueurs putatifs, dont les lipides, le glucose, l’hypoxanthine, le lactate, le succinate et la taurine.
Le cisplatine est un agent antinéoplasique utilisé pour traiter une variété de tumeurs solides. L’un des principaux effets secondaires du traitement par le cisplatine est la néphrotoxicité. La néphrotoxicité du cisplatine est liée au déclenchement d’espèces réactives de l’oxygène parmi plusieurs autres mécanismes. Les biomarqueurs classiques de la néphrotoxicité (SCr et BUN) sont utilisés comme marqueurs de la toxicité du cisplatine, mais ils n’augmentent de façon marquée qu’après une lésion rénale importante. Plusieurs biomarqueurs candidats découverts grâce à des approches génomiques et protéomiques se sont révélés plus sensibles que les biomarqueurs classiques. Cependant, l’identification de biomarqueurs métaboliques de la toxicité du cisplatine suscite toujours un grand intérêt. Dans un exemple d’étude, la GC-MS et la LC-MS ont été utilisées pour trouver des biomarqueurs de néphrotoxicité du cisplatine dans le plasma des rats (Ezaki et al., 2017). Les biomarqueurs dérivés de la GC-MS comprennent la cystéine et la cystine et le 3-hydroxybutyrate. Les biomarqueurs dérivés de la LC-MS comprennent trois acylcarnitines (AC 14:0, AC 18:1 et AC 18:2) et une phosphatidyléthanolamine (C18:2-C18:2). Les niveaux plasmatiques de tous les biomarqueurs identifiés par la métabolomique ont montré des changements significatifs dans le plasma plus rapidement après l’administration de cisplatine que les biomarqueurs cliniques conventionnels SCr et BUN.
Les toxiques contenus dans les médicaments naturels, y compris les médicaments traditionnels chinois, sont également des sources potentielles de néphrotoxicité. Les acides aristolochiques sont une famille d’acides néphrotoxiques puissants que l’on trouve principalement dans les genres de plantes Aristolochia et Asarum. Ces plantes ont été utilisées pour soulager des symptômes tels que la toux, les douleurs arthritiques et les problèmes gastro-intestinaux. Dans une étude récente, les chercheurs ont utilisé la LC-MS pour identifier les biomarqueurs de la néphrotoxicité des acides aristolochiques dans l’urine des rats. Un certain nombre de métabolites dont les niveaux ont été significativement modifiés ont été identifiés, notamment le citrate, l’aconit, le fumarate, le glucose, la créatinine, le sulfate de p-crésyle, le sulfate d’indoxyle, l’acide hippurique, la phénylacétylglycine, l’acide kynurénique, l’acide indole-3-carboxylique, la spermine, l’acide urique, l’allantoïne, l’acide cholique et la taurine. Les auteurs ont réalisé une cartographie des voies KEGG (Kyoto encyclopedia of genes and genomes) pour conclure que la néphrotoxicité des acides aristolochiques perturbait les voies biochimiques, notamment le cycle TCA, le métabolisme de la microflore intestinale, le métabolisme des acides aminés, le métabolisme des purines et la biosynthèse des acides biliaires (Zhao et al., 2015).
La mélamine est une petite molécule riche en azote qui a de nombreuses utilisations industrielles. Elle est aussi parfois ajoutée aux aliments pour animaux et aux denrées alimentaires en tant qu’adultérant pour augmenter le niveau apparent de protéines dans les aliments pour animaux ou les denrées alimentaires lorsque des tests de protéines basés sur l’azote sont effectués. La mélamine est également gravement néphrotoxique lorsqu’elle est administrée conjointement avec l’acide cyanurique, un composé apparenté, et peut provoquer une insuffisance rénale aiguë. Un rappel d’aliments pour animaux de compagnie en 2007 et un scandale de lait et de préparations pour nourrissons en 2008 en Chine étaient tous deux liés à des épidémies de néphrotoxicité causées par une contamination à la mélamine et à l’acide cyanurique. Depuis ces incidents, un certain nombre d’études ont utilisé des approches métabolomiques pour identifier les biomarqueurs possibles de la néphrotoxicité de la mélamine et de l’acide cyanurique. Une étude publiée en 2012 a utilisé la RMN pour mesurer les altérations des métabolites endogènes dans les tissus rénaux de rats ayant reçu des doses de mélamine et d’acide cyanurique. On a observé que plus de 30 métabolites présentaient des niveaux radicalement modifiés par rapport aux tissus rénaux normaux des rats (Kim et al., 2012).