Mises en garde
Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.
PRECAUTIONS
Réactions dermatologiques graves, notamment syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique
Des éruptions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et l’arrêt du traitement ont été rapportées en association avec l’utilisation deNUVIGIL (armodafinil) ou du modafinil (le mélange racémique des énantiomères S et R).
NUVIGIL n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques dans un cadre quelconque et son utilisation n’est pas approuvée chez les patients pédiatriques, quelle que soit l’indication.
Dans les essais cliniques du modafinil, l’incidence des éruptions cutanées entraînant l’arrêt du traitement était d’environ 0.8 % (13 pour 1 585) chez les patients pédiatriques (âge < 17 ans) ; ces éruptions cutanées comprenaient un cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) possible et un cas de réaction d’hypersensibilité multi-organique apparente/éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques(DRESS) . Plusieurs de ces cas étaient associés à de la fièvre et à d’autres anomalies (p. ex., vomissements, leucopénie). Le délai moyen d’apparition d’une éruption cutanée ayant entraîné l’arrêt du traitement était de 13 jours. Aucun cas de ce type n’a été observé parmi les 380 patients pédiatriques qui ont reçu le placebo.
Des lésions cutanées et buccales, des cloques et des ulcérations ont été rapportées avec le modafinil et NUVIGIL dans le cadre de la post-commercialisation.La récurrence des signes et symptômes des réactions dermatologiques graves après lerechallenge a été rapportée dans certains cas.
De rares cas d’éruptions cutanées graves ou mettant en jeu le pronostic vital, y compris leSJS et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportés chez des adultes et des enfants dans le cadre de l’expérience mondiale de post-commercialisation du modafinil et de NUVIGIL.
Il n’existe aucun facteur, y compris la durée du traitement, connu pour prédire le risque de survenue ou la sévérité des éruptions cutanées associées au modafinil ou à NUVIGIL. Dans les cas où le délai d’apparition a été rapporté,les éruptions cutanées graves sont survenues 1 jour à 2 mois après le début du traitement, mais des cas isolés de réactions dermatologiques graves ont été rapportés avec des symptômes débutant après un traitement prolongé (par ex, 3 mois).
Bien que des éruptions bénignes se produisent également avec NUVIGIL, il n’est pas possible de prédire de manière fiable quelles éruptions se révéleront graves.En conséquence, NUVIGIL doit être arrêté au premier signe d’éruption cutanée, de plaies cutanées ou buccales, ou de cloques ou d’ulcérations, à moins que l’éruption ne soit clairement pas liée au médicament. L’arrêt du traitement peut ne pas empêcher une éruption cutanée de mettre la vie en danger ou de devenir définitivement invalidante ou défigurante.
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/hypersensibilité multi-organique
Le DRESS, également appelé hypersensibilité multi-organique, a été rapporté avec NUVIGIL. Le DRESS se présente typiquement, mais pas exclusivement, avec de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage, en association avec une atteinte d’autres systèmes organiques, tels qu’une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite, ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L’éosinophilie est souvent présente. Cette maladie est variable dans son expression, et d’autres systèmes organiques non mentionnés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (par exemple, fièvre, lymphadénopathie) peuvent être présentes même si l’éruption cutanée n’est pas évidente.
Un cas fatal de DRESS survenu en association temporelle étroite (3 semaines) avec l’initiation du traitement par NUVIGIL a été rapporté dans le cadre de la post-commercialisation. En outre, des réactions d’hypersensibilité multi-organique, dont au moins un décès dans le cadre de l’expérience de post-commercialisation, sont survenues en association temporelle étroite (délai médian de détection de 13 jours ; intervalle de 4 à 33) avec l’initiation du modafinil. Bien qu’il y ait eu un nombre limité de rapports, les réactions d’hypersensibilité multi-organes peuvent entraîner une hospitalisation ou mettre en jeu le pronostic vital.
Si une réaction d’hypersensibilité multi-organes est suspectée,NUVIGIL doit être interrompu. Bien qu’il n’y ait pas de rapports de cas indiquant une sensibilité croisée avec d’autres médicaments produisant ce syndrome, l’expérience avec les médicaments associés à une hypersensibilité multi-organique indiquerait que c’est une possibilité.
Réactions d’œdème et d’anaphylaxie
Un œdème de Quincke et une hypersensibilité (avec éruption cutanée, dysphagie et bronchospasme), ont été observés avec NUVIGIL. Il convient de conseiller aux patients d’interrompre le traitement et de signaler immédiatement à leur médecin tout signe ou symptôme suggérant un angioedème ou une anaphylaxie (par ex, gonflement du visage, des yeux, des lèvres, de la langue ou du larynx ; difficulté à avaler ou à respirer ; enrouement).
Somnolence persistante
Les patients présentant des niveaux anormaux de somnolence qui prennentNUVIGIL doivent être informés que leur niveau d’éveil peut ne pas revenir à la normale. Les patients présentant une somnolence excessive, y compris ceux qui prennent NUVIGIL,doivent être fréquemment réévalués quant à leur degré de somnolence et, si cela est approprié, il faut leur conseiller d’éviter de conduire ou toute autre activité potentiellement dangereuse. Les prescripteurs doivent également être conscients que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou l’endormissement jusqu’à ce qu’ils soient directement interrogés sur la somnolence ou l’endormissement pendant des activités spécifiques.
Symptômes psychiatriques
Dans les essais contrôlés de NUVIGIL avant approbation pour la narcolepsie, le SAOS et le SWD, l’anxiété, l’agitation, la nervosité et l’irritabilité ont été des raisons d’arrêt du traitement plus souvent chez les patients sous NUVIGIL par rapport au placebo(NUVIGIL 1,2% et placebo 0,3%). La dépression a également été un motif d’arrêt du traitement plus souvent chez les patients sous NUVIGIL que chez les patients sous placebo (NUVIGIL 0,6% et placebo 0,2%). Des cas d’idées suicidaires ont été observés dans les essais cliniques.
Il convient de faire preuve de prudence lorsque NUVIGIL est administré à des patients ayant des antécédents de psychose, de dépression ou de manie. Si des symptômes psychiatriques se développent en association avec l’administration de NUVIGIL, envisagez d’interrompre l’administration de NUVIGIL.
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients hospitalisés traités par le modafinil. Le modafinil et NUVIGIL (armodafinil) sont très étroitement liés. Par conséquent, l’incidence et le type de symptômes psychiatriquesassociés à NUVIGIL devraient être similaires à l’incidence et au type de ces événements avec le modafinil.
Les effets indésirables post-commercialisation associés à l’utilisation de NUVIGIL, dont certains ont entraîné une hospitalisation, ont inclus la manie, les délires, les hallucinations, les idées suicidaires et l’agressivité. De nombreux patients, mais pas tous, qui ont développé des effets indésirables psychiatriques avaient des antécédents psychiatriques. Dans ces cas, les doses quotidiennes totales de NUVIGIL rapportées variaient de 50 mg à 450 mg, ce qui inclut des doses inférieures et supérieures aux doses recommandées.
Effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines
Bien qu’il n’ait pas été démontré que NUVIGIL entraîne une altération fonctionnelle, tout médicament affectant le système nerveux central (SNC) peut altérer le jugement, la pensée ou les capacités motrices. Les patients doivent être mis en garde contre la conduite d’une automobile ou d’autres machines dangereuses jusqu’à ce qu’il soit raisonnablement certain que le traitement par NUVIGIL n’aura pas d’effet négatif sur leur capacité à s’engager dans de telles activités.
Evénements cardiovasculaires
Dans les études cliniques du modafinil, des effets indésirables cardiovasculaires, notamment des douleurs thoraciques, des palpitations, une dyspnée et des modifications ischémiques transitoires de l’onde T sur l’ECG ont été observés chez trois sujets en association avec un prolapsus de la valve mitrale ou une hypertrophie ventriculaire gauche. Il est recommandé de ne pas utiliser les comprimés NUVIGIL chez les patients ayant des antécédents d’hypertrophie ventriculaire gauche ou chez les patients présentant un prolapsus de la valve mitrale qui ont présenté un syndrome de prolapsus de la valve mitrale lors d’un traitement antérieur par des stimulants du SNC. Les observations suggérant un syndrome de prolapsus de la valve mitrale comprennent, sans s’y limiter, des modifications de l’ECG ischémique, une douleur thoracique ou une arythmie. En cas de nouvelle apparition de l’une de ces constatations, envisager une évaluation cardiaque.
La surveillance de la pression artérielle lors d’essais contrôlés à court terme ( ≤ 3 mois) avant approbation du SAOS, du SWD et de la narcolepsie a montré de petites augmentations moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne chez les patients recevantNUVIGIL par rapport au placebo (1,2 à 4,3 mmHg dans les différents groupes expérimentaux). Il y avait également une proportion légèrement plus élevée de patients sous NUVIGIL nécessitant une utilisation nouvelle ou accrue de médicaments antihypertenseurs (2,9 %) par rapport aux patients sous placebo (1,8 %). Une augmentation moyenne faible, mais constante, de la fréquence du pouls par rapport au placebo a été observée dans les essais contrôlés avant l’approbation. Cette augmentation variait de 0,9 à 3,5 BPM. Une surveillance accrue de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle peut être appropriée chez les patients sous NUVIGIL. Il convient d’être prudent lors de la prescription de NUVIGIL à des patients présentant une maladie cardiovasculaire connue.
Informations de conseil au patient
Conseiller au patient de lire l’étiquetage patient approuvé par la FDA (Guide du médicament).
Réactions dermatologiques graves
Avertir les patients et les soignants du risque de réactions cutanées graves potentiellement fatales. Informez les patients sur les signes et les symptômes qui peuvent signaler une réaction cutanée grave. Indiquer aux patients d’arrêter le traitement par NUVIGIL et de consulter immédiatement leur professionnel de santé si une réaction cutanée telle qu’une éruption, des plaies buccales, des cloques ou une peau qui pèle survient pendant le traitement par NUVIGIL .
DRESS/hypersensibilité à plusieurs organes
Instruire les patients qu’une fièvre associée à des signes d’atteinte d’un autre système organique (par ex, éruption cutanée, lymphadénopathie, dysfonctionnement hépatique) peut être liée au médicament et doit être signalée immédiatement à leur professionnel de santé .
Oedème de Quincke et réactions anaphylactiques
Avertissez les patients des symptômes potentiellement mortels suggérant une anaphylaxie ou un œdème de Quincke (tels qu’urticaire, difficulté à avaler ou à respirer, enrouement ou gonflement du visage, des yeux, des lèvres ou de la langue) qui peuvent survenir avec NUVIGIL. Demandez-leur d’interrompre le traitement par NUVIGIL et de signaler immédiatement ces symptômes à leur professionnel de santé .
Sommeil
Avertissez les patients que le traitement par NUVIGIL n’éliminera pas leur tendance anormale à s’endormir. Prévenez les patients qu’ils ne doivent pas modifier leur comportement antérieur en ce qui concerne les activités potentiellement dangereuses (par exemple, conduire, utiliser des machines) ou d’autres activités nécessitant des niveaux d’éveil appropriés, jusqu’à ce que et à moins qu’il ait été démontré que le traitement par NUVIGIL produit des niveaux d’éveil permettant de telles activités. Prévenir les patients que NUVIGIL ne remplace pas le sommeil.
Continuation des traitements précédemment prescrits
Informer les patients qu’il peut être essentiel qu’ils continuent à prendre leurs traitements précédemment prescrits (par ex, les patients atteints d’OSA qui reçoivent une CPAP doivent continuer à le faire).
Symptômes psychiatriques
Conseiller aux patients d’arrêter de prendre NUVIGIL et de contacter immédiatement leur médecin s’ils présentent, une dépression, une anxiété ou des signes de psychose ou de manie.
Grossesse
Avertissez les femmes qu’il existe un registre d’exposition des grossesses qui surveille les issues de grossesse chez les femmes exposées à NUVIGIL pendant la grossesse.
Femmes en âge de procréer
Mettre en garde les femmes concernant l’augmentation potentielle du risque de grossesse lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux (y compris les contraceptifs à dépôt ou implantables) avec NUVIGIL et conseiller aux femmes qui utilisent une méthode de contraception hormonale d’utiliser une méthode de barrière supplémentaire ou une méthode de contraception non hormonale alternative pendant le traitement par NUVIGIL et pendant un mois après l’arrêt du traitement par NUVIGIL.
Médicaments concomitants
Conseiller aux patients d’informer leur médecin s’ils prennent, ou prévoient de prendre, des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, en raison du risque d’interactions entre NUVIGIL et d’autres médicaments.
Alcool
Avertir les patients que l’utilisation de NUVIGIL en association avec l’alcool n’a pas été étudiée. Conseillez aux patients qu’il est prudent d’éviterl’alcool pendant le traitement par NUVIGIL.
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Carcinogenèse
Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, l’armodafinil(R-modafinil) a été administré à des doses orales allant jusqu’à300 mg/kg/jour chez les mâles et100 mg/kg/jour chez les femelles pendant environ deux ans, aucun effet tumorigènen’a été observé.
Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, le modafinil (un mélange deR et S-modafinil) a été administré à des doses orales allant jusqu’à 60 mg/kg/jour pendant deux ans ; aucun effet tumorigène n’a été observé.
Aux doses les plus élevées étudiées chez la souris et le rat, les expositions plasmatiques duarmodafinil (AUC) étaient inférieures à celles observées chez l’homme à la MRHD deNUVIGIL (250 mg/jour).
Mutagenèse
L’armodafinil s’est révélé négatif dans un test de mutation inverse bactérienne in vitro et dans un test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains.
Le modafinil s’est révélé négatif dans une série de tests in vitro (à savoir ,mutation inverse bactérienne, lymphome murin tk, aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, transformation cellulaire dans les cellules embryonnaires de souris BALB/3T3) ou in vivo(micronoyau de moelle osseuse de souris).
Impact sur la fertilité
Une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce (jusqu’à l’implantation) n’a pas été réalisée avec l’armodafinil seul.
L’administration orale de modafinil (doses allant jusqu’à 480mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles avant et pendant l’accouplement et se poursuivant chez les femelles jusqu’au 7ème jour de gestation a produit une augmentation du délai d’accouplement à la dose la plus élevée ; aucun effet n’a été observé sur les autres paramètres de fertilité ou de reproduction. La dose sans effet de 240 mg/kg/jour était associée à une ASC de l’armodafinil plasmatique inférieure à celle observée chez l’homme à la MRHD de NUVIGIL.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Registre de grossesse
Il existe un registre d’exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à NUVIGIL pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patientes enceintes, ou les femmes enceintes peuvent s’inscrire elles-mêmes dans le registre en appelant le 1-866-404-4106.
Résumé des risques
Les données limitées disponibles sur l’utilisation de l’armodafinil chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour informer d’un risque associé au médicament de résultats indésirables de la grossesse. Des cas de retard de croissance intra-utérine et d’avortement spontané ont été rapportés en association avec l’armodafinil et le modafinil. Bien que la pharmacologie de l’armodafinil ne soit pas identique à celle des sympathomimétiques, l’armodafinil partage certaines propriétés pharmacologiques avec cette classe. Certains sympathomimétiques ont été associés à un retard de croissance intra-utérin et à des avortements spontanés.
Dans les études de reproduction animale de l’armodafinil(R-modafinil) et du modafinil (un mélange de R-et S-modafinil) menées chez des rates enceintes (armodafinil, modafinil) et des lapines (modafinil) pendant l’organogenèse, des signes de toxicité pour le développement (augmentation de la mortalité embryofœtale et de la progéniture, diminution de la croissance fœtale) ont été observés à des expositions plasmatiques cliniquement pertinentes.
Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalies congénitales, de perte ou d’autres résultats indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour les populations indiquées est inconnu. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.
Données
Données animales
L’administration orale d’armodafinil (60, 200 ou 600mg/kg/jour) à des rates gravides tout au long de l’organogenèse a entraîné une diminution du poids corporel ftal et une augmentation de l’incidence des variations ftales indiquant un retard de croissance à la dose la plus élevée, qui était également toxique pour la mère. La dose sans effet la plus élevée pour la toxicité sur le développement embryofœtal chez le rat (200 mg/kg/jour)a été associée à une exposition plasmatique à l’armodafinil (AUC) inférieure à celle observée chez l’homme à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de NUVIGIL (250 mg/jour).
Le modafinil (50, 100 ou 200 mg/kg/jour) administré par voie orale à des rates gravides tout au long de l’organogenèse a produit une augmentation des résorptionset une incidence accrue des variations fœtales à la plus forte dose testée. La dose sans effet la plus élevée pour la toxicité sur le développement embryofœtal (100 mg/kg/jour) a été associée à une ASC plasmatique de l’armodafinil inférieure à celle observée chez l’homme à la DMRH de NUVIGIL. Cependant, dans une étude ultérieure chez le rat portant sur une dose maximale de 480 mg/kg/jour demodafinil, aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal n’a été observé.
Dans une étude dans laquelle le modafinil (45, 90 ou 180 mg/kg/jour)a été administré par voie orale à des lapines gravides pendant l’organogenèse, la mort embryofœtale a été augmentée à la dose la plus élevée. La dose sans effet la plus élevée pour la toxicité sur le développement (100 mg/kg/jour) a été associée à uneAUC plasmatique de l’armodafinil inférieure à celle observée chez l’homme à la MRHD de NUVIGIL.
L’administration de modafinil à des rats tout au long de la gestation et de la lactation à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour a entraîné une diminution de la viabilité de la progéniture à des doses supérieures à 20 mg/kg/jour, dose entraînant une ASC de l’armodafinil plasmatique inférieure à celle observée chez l’homme à la MRHD de NUVIGIL. Aucun effet sur le développement postnatal et les paramètres neurocomportementaux n’a été observé chez la progéniture survivante.
Lactation
Résumé des risques
Il n’existe pas de données sur la présence d’armodafinil ou de ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l’enfant allaité ou sur l’effet de ce médicament sur la production de lait. Le modafinil était présent dans le lait de rat lorsque les animaux ont reçu des doses pendant la période de lactation. Les bénéfices de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pourarmodafinil et tout effet indésirable potentiel d’armodafinil ou de l’affection maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité.
Femmes et hommes en âge de procréer
L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite lorsqu’ils sont utilisés avec NUVIGIL et pendant un mois après l’arrêt du traitement. Conseillez aux femmes qui utilisent une méthode de contraception hormonale d’utiliser une méthode de barrière supplémentaire ou une autre méthode de contraception non hormonale pendant le traitement par NUVIGIL et pendant un mois après l’arrêt du traitement par NUVIGIL .
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Des éruptions cutanées graves ont été observées chez des patients pédiatriques recevant de l’armodafinil .
Utilisation gériatrique
Chez les patients âgés, l’élimination de l’armodafinil et de ses métabolites peut être réduite en raison du vieillissement. Par conséquent, il convient d’envisager l’utilisation de doses plus faibles et une surveillance étroite dans cettepopulation.
Insuffisance hépatique
La posologie de NUVIGIL doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.