Dans l’essai contrôlé randomisé rapporté dans ce numéro de Gut, Tack et ses collègues1 ont comparé le citalopram et le placebo chez 23 patients atteints du syndrome du côlon irritable (SCI) sur une période de traitement initial de six semaines en utilisant un modèle de groupe parallèle (voir page 1095). La dose de citalopram était similaire à celle utilisée dans le traitement des troubles dépressifs mais tous les patients souffrant de troubles dépressifs ont été exclus de cet essai. Les résultats ont montré que le citalopram était supérieur au placebo en termes de mesure de résultat primaire – jours avec douleurs abdominales – et cette amélioration n’était pas liée à la modification de l’humeur, à la modification de la structure des selles ou à l’effet du citalopram intraveineux sur les seuils de distension rectale.
Dans l’ensemble, cet essai n’était pas bon. Le nombre total de mesures de résultats dépassait le nombre de sujets de l’essai. La partie croisée de l’essai a été écartée car les symptômes ne sont pas revenus aux valeurs de base après la première période de traitement. La façon dont les patients ont été sélectionnés n’est pas claire du tout et, par conséquent, la possibilité de généraliser les résultats aux populations cliniques. Les points forts de l’étude comprennent toutefois le taux de participation élevé tout au long de l’essai et les mesures combinées du journal et du questionnaire.
Malgré les faiblesses de la conception de l’essai, ce rapport est intéressant en raison de la rareté des essais randomisés contrôlés par placebo des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans le SII2,3. Dans un essai mené auprès de patients qui n’avaient pas répondu à un régime riche en fibres, Tabas et al ont constaté qu’une faible dose de paroxétine était supérieure au placebo en termes de bien-être général, d’anxiété liée au SII, de désir de poursuivre le traitement après la fin de l’essai (avant de lever l’insu) et de diminution de l’évitement alimentaire4. L’amélioration du bien-être global a été retrouvée même chez les patients non dépressifs.
L’autre étude de Kuiken et al a montré que chez 40 patients non dépressifs atteints du SII, la fluoxétine n’a pas modifié de manière significative le seuil d’inconfort par rapport au placebo, que ce soit chez les patients hypersensibles ou normosensibles. Chez les patients hypersensibles uniquement, la fluoxétine a réduit de manière significative les plaintes de douleurs abdominales sans altérer les symptômes gastro-intestinaux, le soulagement global des symptômes ou les symptômes psychologiques.5
L’essai de Tack et de ses collègues1 fournit des informations utiles si l’on examine uniquement le critère principal a priori et deux des critères secondaires énoncés à la fin de la comparaison initiale entre groupes parallèles, c’est-à-dire avant la partie croisée de l’essai. Ces résultats montrent que le citalopram a été significativement supérieur au placebo dans la réduction du nombre de jours de douleurs abdominales et de jours où le SII a eu un impact sur la vie quotidienne. La dépression s’est également améliorée de manière significative dans le groupe citalopram par rapport au groupe placebo, mais l’amélioration des symptômes du SII n’était pas associée à une amélioration de l’humeur.
Avec les résultats précédents, il semble que les antidépresseurs ISRS favorisent le bien-être global chez certains patients atteints de SII et, éventuellement, une certaine amélioration des douleurs abdominales et des symptômes intestinaux, mais cet effet semble être indépendant de l’amélioration de la dépression. Il existe plusieurs mécanismes possibles qui pourraient expliquer l’effet bénéfique du citalopram. Tous sont indépendants d’un changement d’humeur et pourraient donc être applicables à l’étude de Tack.
Tout d’abord, la justification du présent essai était basée sur une constatation antérieure que le citalopram intraveineux diminuait la sensibilité du côlon à la distension chez des volontaires sains.6 Dans l’essai, le résultat du citalopram intraveineux n’a pas prédit le résultat, mais comme aucun patient n’est revenu pour un autre test de distension rectale après le traitement, il n’est pas clair si le citalopram oral pendant six semaines a conduit à un changement de la fonction sensorimotrice colique. Comme mentionné ci-dessus, Kuiken et ses collègues5 n’ont trouvé aucun changement de ce type, de sorte que cela semble être un mécanisme peu probable pour l’amélioration symptomatique ; seule la venlafaxine, qui inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, semble diminuer la sensibilité du côlon à la distension7.
Deuxièmement, le citalopram, comme les autres antidépresseurs ISRS, peut avoir d’autres effets sur l’intestin, comme l’accélération du temps de transit8, ce qui aiderait les patients souffrant de constipation, mais ce mécanisme n’a pas été clairement mis en évidence dans cet essai. Troisièmement, il existe des preuves que les ISRS ont un effet analgésique. Cet effet n’est pas aussi fort que celui des antidépresseurs tricycliques lorsqu’ils sont utilisés pour le SII3, les douleurs neuropathiques9, les douleurs dorsales10 ou la migraine11, mais il semble être important chez les patients souffrant de troubles de la douleur somatoforme12.
Probablement plus important que n’importe lequel de ces effets possibles sur l’intestin est l’effet sur les symptômes corporels généralisés ; le citalopram peut réduire le signalement de multiples symptômes corporels ou » somatisation « .13 C’est peut-être la raison pour laquelle les antidépresseurs ISRS sont bénéfiques dans les troubles de la douleur somatoforme,12 le syndrome prémenstruel,14 et pour une variété de symptômes et de syndromes inexpliqués.15 Ces troubles sont souvent concomitants au SII, mais la nature de certains des symptômes du SII, qui se sont améliorés dans l’essai de Tabas4, pourrait entrer dans cette catégorie : bien-être général, anxiété liée au SII, désir de poursuivre le traitement après la fin de l’essai, et moins d’évitement des aliments. Ces symptômes peuvent ne pas être spécifiquement liés à un dysfonctionnement intestinal et faire partie de la somatisation ou des symptômes « extra-intestinaux » qui peuvent accompagner le SII.
Dans l’état actuel des connaissances, il n’est pas clair comment la somatisation doit être conceptualisée par rapport au SII. Bien que les patients atteints du SII dans leur ensemble aient des scores élevés aux mesures de somatisation,16 il est probable qu’un sous-groupe de patients atteints du SII soit responsable de ce résultat ; certains patients atteints du SII ne présentent pas un excès de symptômes corporels.17,18 La présence de multiples symptômes corporels est associée à une recherche fréquente de traitement17,19 et ce groupe de patients devra peut-être être étudié séparément à l’avenir si nous voulons donner un sens au rôle des antidépresseurs ISRS dans le SII. Deux groupes connus pour rapporter de nombreux symptômes corporels sont ceux qui présentent un trouble psychiatrique concomitant et/ou des antécédents d’abus sexuels.
Les patients atteints de SII sévère qui ont rapporté des antécédents d’abus sexuels semblent se porter particulièrement bien après un traitement soit par la paroxétine, soit par une psychothérapie, et l’amélioration de leur qualité de vie liée à la santé est médiée par une réduction de la somatisation20,21. Dans ce groupe de patients, qui ont déclaré avoir été victimes d’abus, le nombre de symptômes corporels était associé au seuil de distension rectale, et des antécédents d’abus prédisaient également la normalisation du seuil de distension après le traitement, indépendamment du changement d’humeur.22 Cette modification de la tolérance à la distension rectale et la réduction de la somatisation étaient probablement liées à un changement de perception des sensations corporelles ; avec le traitement, les patients ont probablement accordé moins d’attention aux sensations gastro-intestinales et ont cessé d’attribuer ces sensations à une éventuelle maladie grave.23
Ces processus psychologiques peuvent être importants dans le dernier mécanisme par lequel le citalopram peut conduire à une amélioration des symptômes du SII. Il a été démontré que le citalopram induit un biais de mémoire affective vers du matériel positif sans influencer de manière significative l’état de l’humeur subjective.24 Le citalopram améliore les biais négatifs dans le traitement de l’information et cela pourrait réduire l’attention portée aux sensations gastro-intestinales et modifier les craintes irréalistes que les symptômes impliquent une maladie grave.
Si la réduction de la somatisation et la modification du biais de mémoire vers du matériel plus positif sous-tendent l’action du citalopram chez les patients atteints de SII, est-ce important dans l’étiologie du SII ? La réponse à cette question n’est pas claire. Les processus psychologiques sont certainement importants chez certains patients mais pas chez tous. Il est probable qu’ils soient particulièrement importants en ce qui concerne la recherche de traitement, qui est motivée, au moins en partie, par de multiples symptômes corporels et la peur d’une maladie grave.
D’un point de vue scientifique, les études actuelles et précédentes évaluant l’efficacité des antidépresseurs ISRS présentent un certain nombre de faiblesses, notamment leur courte durée et la petite taille des échantillons.15,25 Ce dernier point est particulièrement important pour évaluer si différents processus se produisent dans différents groupes de patients atteints du SII. D’autres études d’efficacité de grande envergure sont nécessaires.
D’un point de vue clinique, cependant, le gastroentérologue se tourne vers la littérature pour trouver des orientations. L’étude de Tack1 a été réalisée chez des patients vus dans un centre de référence tertiaire ; ils présentaient un SII chronique (durée moyenne de quatre ans) et des douleurs abdominales 5,4 jours par semaine ; les gastroentérologues ont peu à offrir à ces patients s’ils n’ont pas répondu aux traitements antispasmodiques26. C’est là que des études d’efficacité plutôt que d’efficience sont nécessaires.
Dans la plus grande étude coût-efficacité de ce type, nous avons constaté que la paroxétine à faible dose (20 mg/jour) entraînait une amélioration de la qualité de vie liée à la santé à long terme (15 mois après l’entrée) par rapport au traitement habituel pour les patients souffrant d’un SII sévère et résistant au traitement21. Pour les patients qui ont pris le médicament, il y avait des gains à court terme, par rapport au traitement habituel, dans les cinq mesures de résultats (sévérité et fréquence de la douleur, sévérité de la détresse et aspects mentaux et physiques de la qualité de vie liée à la santé).21 Dans l’analyse en intention de traiter à long terme, il y avait des avantages dans la qualité de vie liée à la santé qui n’étaient pas limités aux patients qui avaient des troubles psychiatriques27.
L’interprétation correcte de cette étude pragmatique de rentabilité est que, dans un échantillon cliniquement représentatif de personnes souffrant de SII sévère, qui n’a pas répondu au traitement habituel, une amélioration considérable de la qualité de vie liée à la santé a été obtenue sans coût supplémentaire. L’étude n’a pas été conçue pour évaluer le mécanisme d’action mais nous avons montré que l’amélioration de la qualité de vie liée à la santé ne pouvait pas être expliquée uniquement par l’amélioration de la douleur abdominale ou de l’humeur.21 Il a été suggéré que ce résultat à long terme pouvait être le résultat d’un temps de contact accru avec le gastroentérologue ou le médecin généraliste qui a prescrit la paroxétine28 mais le temps supplémentaire était minime – il n’était pas significativement plus élevé que le traitement habituel.21 Ainsi, en pratique, il y a un gain pour les patients, dans l’aspect de la maladie qui les préoccupe le plus,29 si les gastroentérologues prescrivent un antidépresseur ISRS et encouragent l’observance.
Les patients atteints de SII constituent un groupe hétérogène. Sur les 257 patients souffrant d’un SII sévère dans notre essai, 29% présentaient un trouble dépressif et lorsque celui-ci répondait au traitement, le nombre de jours d’activité restreinte était presque réduit de moitié.30 Un autre groupe (23%) avait des antécédents d’abus sexuels (la plupart ne présentaient pas de trouble dépressif) et leur qualité de vie liée à la santé s’est grandement améliorée après avoir suivi soit la paroxétine, soit une psychothérapie20. Cette amélioration n’était pas accompagnée d’une amélioration de l’humeur ou des douleurs abdominales, ce qui suggère qu’il ne s’agissait pas d’un résultat non spécifique de l’augmentation du temps de contact ; elle était médiée par une amélioration marquée de la somatisation.20
Les mécanismes d’action exacts des antidépresseurs ISRS dans le SII ne sont pas complètement compris à l’heure actuelle. Il peut y avoir plusieurs mécanismes qui sont importants dans différents groupes de patients. L’effet antidépresseur est important pour les patients souffrant de troubles dépressifs. Cela mis à part, l’action suivante la plus évidente est celle qui implique des changements dans les processus psychologiques, qui conduisent à une réduction de la somatisation et à une réduction de la tendance à considérer les sensations intestinales comme indicatrices d’une maladie grave. Ces actions sont très importantes pour réduire la recherche de traitement. Les antidépresseurs ISRS peuvent également avoir des actions importantes sur l’intestin, mais celles-ci n’ont pas encore été définies de manière adéquate. La pratique clinique consistant à prescrire des antidépresseurs ISRS chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement habituel est soutenue par nos données sur le rapport coût-efficacité.
Conflit d’intérêts : déclaré (la déclaration peut être consultée sur le site Internet de Gut à l’adresse http://www.gutjnl.com/supplemental).