Pourquoi le cancer du pancréas est-il si difficile à traiter ?

Les faits marquants

• Le cancer du pancréas n’est pas fréquent mais il est très mortel.
• Les traitements anticancéreux standard sont largement inefficaces.
• De nouvelles approches thérapeutiques donnent des raisons d’espérer.

Le cancer du pancréas est relativement rare mais notoirement mortel. Il est actuellement la troisième cause de décès par cancer aux États-Unis – et il est prévu qu’il passe à la deuxième place d’ici 2020.

La raison principale est que le cancer du pancréas s’est avéré très difficile à traiter par rapport à de nombreux autres types de cancer plus courants. Malgré des décennies de recherche, les perspectives restent sombres pour les personnes diagnostiquées, avec un taux de survie de 20% à un an et de 6% à cinq ans, tous stades confondus. Même les patients diagnostiqués et traités au stade le plus précoce ont 50 % de chances que la maladie réapparaisse.

Ci-après, nous expliquons pourquoi cette maladie a déjoué les cliniciens et les chercheurs pendant si longtemps et nous expliquons aussi pourquoi ils ont des raisons d’espérer que les perspectives seront bientôt meilleures.

Le cancer du pancréas est rarement détecté à un stade précoce

L’expert en cancer du pancréas du MSK, Steven Leach, directeur du David M. Rubenstein Center for Pancreatic Cancer Research, explique que la maladie ne provoque généralement pas de symptômes à ses débuts. Ceux qui se manifestent – comme la douleur ou la perte de poids – sont souvent pris pour des signes d’autres maladies. En outre, le pancréas est situé à l’arrière de l’abdomen, derrière de nombreux autres organes, ce qui fait que les médecins ont du mal à le palper lors des examens de routine et même à réaliser des tests d’imagerie pour détecter les tumeurs.

« Ce n’est pas un cancer fréquent, il devient donc difficile de générer des stratégies de dépistage rentables pour la détection précoce, comme l’utilisation de la mammographie ou de l’IRM pour le cancer du sein, ou la coloscopie pour le cancer colorectal », explique le Dr Leach. « Nous avons encore un long chemin à parcourir en matière de diagnostic précoce. »

La chirurgie n’est généralement pas une option

Le cancer du pancréas est particulièrement agressif et sa localisation lui permet de se propager facilement dans les structures et organes adjacents, comme le foie ou l’estomac. Il n’est généralement diagnostiqué qu’après s’être déplacé dans les tissus environnants, voire dans d’autres parties du corps. Par conséquent, seuls environ 15 % des patients sont de bons candidats pour une intervention chirurgicale.

« Le pancréas se trouve dans un endroit délicat, avec les principaux vaisseaux sanguins, le canal biliaire et l’intestin dans le voisinage immédiat », explique le Dr Leach. « Lorsque la tumeur implique ces grands vaisseaux sanguins, elle ne peut généralement pas être retirée. »

Même lorsque la chirurgie est une option, la procédure est très difficile et nécessite un grand degré d’expertise. « Dans les centres à fort volume comme MSK, c’est devenu une routine pour les chirurgiens, qui peuvent faire entre 200 et 300 procédures par an, et nous avons de bons résultats », explique le Dr Leach. « Pour de nombreux hôpitaux, dont les médecins peuvent n’en faire que dix par an, il s’agit toujours d’une opération à assez haut risque. »

Le cancer du pancréas résiste aux médicaments qui fonctionnent dans d’autres cancers

Les chimiothérapies qui sont efficaces contre d’autres cancers ne semblent pas bien fonctionner contre le cancer du pancréas. Le Dr Leach explique qu’une des raisons pourrait être que les tumeurs pancréatiques sont entourées d’un réseau de cellules non malignes, appelé le stroma, qui peut agir comme une barrière protectrice.

« Parfois, seulement 10 % du volume total de la tumeur est occupé par les cellules cancéreuses, tandis que le reste est constitué de cellules non malignes », explique le Dr Leach. En outre, la tumeur contient généralement une accumulation de certaines protéines, appelées protéines matricielles, qui provoquent l’effondrement des vaisseaux sanguins – ce qui empêche la chimiothérapie d’atteindre les cellules cancéreuses en quantité suffisante.

Parfois, seulement 10 % du volume total de la tumeur est occupé par les cellules cancéreuses, tandis que le reste est constitué de cellules non malignes.

Bien que certains cancers aient été traités avec succès par des thérapies ciblées, qui bloquent les produits de mutations génétiques spécifiques, ces médicaments n’ont pas été développés pour le cancer du pancréas. Les thérapies ciblées sont efficaces dans les cancers dont un pourcentage assez important de patients présentent la même mutation cancérigène, comme l’EGFR dans le cancer du poumon, ou le BRAF dans le mélanome. Le cancer du pancréas, en revanche, semble être réparti sur un grand nombre de mutations cancérigènes, chacune impliquant un petit pourcentage de patients.

« Il est plus difficile de développer un médicament qui ne sera efficace que chez un petit sous-ensemble de patients », explique le Dr Leach. « Il est difficile de recruter suffisamment de personnes pour un essai clinique, et l’incitation financière est moindre pour les sociétés pharmaceutiques. »

L’immunothérapie, qui a révolutionné le traitement de nombreux cancers, n’a pas non plus eu beaucoup d’effet contre le cancer du pancréas. Des recherches récentes ont montré que les tumeurs pancréatiques semblent évoluer vers des mécanismes qui empêchent les cellules immunitaires essentielles, appelées cellules T, d’infiltrer la tumeur.

Turning the Tide

Malgré ces nombreux obstacles, le Dr Leach affirme qu’il y a de nombreuses raisons d’être optimiste.

Premièrement, les chercheurs savent maintenant mieux qui est plus susceptible de développer un cancer du pancréas. On sait maintenant que les patients porteurs de mutations dans l’un des gènes BRCA – qui ont déjà été principalement liés aux cancers du sein et de l’ovaire – présentent un risque plus élevé de cancer du pancréas, de même que les personnes qui développent soudainement un diabète relativement tard dans leur vie. Ces groupes pourraient être dépistés par échographie endoscopique, dans laquelle un gastro-entérologue passe un endoscope dans l’intestin à côté du pancréas pour capturer des images à haute résolution.

Mais quelque chose d’encore plus simple est nécessaire pour rendre le dépistage plus rentable, affirme le Dr Leach. Les chercheurs de MSK étudient les biopsies liquides, qui recherchent les cellules tumorales circulantes ou l’ADN tumoral dans le sang. L’analyse de cet ADN pour détecter des mutations pourrait aider à détecter le cancer du pancréas à un stade précoce, et aussi fournir des informations critiques sur le type de tumeur spécifique.

« Il y a aussi beaucoup d’enthousiasme pour les tests sanguins qui mesurent un grand nombre de protéines qui indiquent un cancer du pancréas lorsqu’elles sont détectées dans certains schémas – ce que nous appelons des tableaux de protéines », dit-il.

En outre, MSK fait des progrès dans le développement de nouvelles formes d’imagerie, sous la direction du radiochimiste Jason Lewis et du radiologue Richard Do, à la fois pour détecter le cancer du pancréas à un stade précoce et aussi pour évaluer comment il peut répondre au traitement.

Peut-être que le développement le plus prometteur est une nouvelle initiative appelée Precision Promise, un essai clinique à grande échelle qui étudiera plusieurs options de traitement sous un seul plan d’essai clinique. Parrainé par le Pancreatic Cancer Action Network, Precision Promise est une collaboration entre MSK et d’autres institutions de premier plan pour utiliser le profil moléculaire unique de chaque patient afin de déterminer le meilleur traitement pour cette personne. L’essai sera mené dans 12 sites, dont MSK. (Precision Promise sera abordé plus en détail dans un prochain article de OnCancer.)

« Il s’agit d’une initiative vraiment innovante, car nous obtenons un merveilleux partenariat entre des centres universitaires de premier plan et des sociétés pharmaceutiques qui reconnaissent son vaste potentiel, et quelque chose dont ils veulent faire partie », explique le Dr Leach. « Cela va nous permettre d’essayer des choses qui n’étaient tout simplement pas possibles auparavant, et nous sommes ravis de pouvoir participer à quelque chose d’aussi important. »