Les benzodiazépines sont largement utilisées en médecine pour traiter l’anxiété et l’insomnie. Ce sont des substances synthétiques que l’on voit normalement sous forme de comprimés, de gélules et parfois d’injectables fabriqués en pharmacie. Elles agissent comme des dépresseurs du système nerveux central (SNC). Le chlordiazépoxide (Librium®) a été le premier à être synthétisé en 1957 et introduit en médecine en 1961. Les benzodiazépines sont sous contrôle international.
Chimie
Le nom entièrement systématique (UICPA) du noyau du groupe des benzodiazépines (CAS 12794-10-4) est 2,3-diazabicycloundeca-3,5,7,9,11pentaène. Les différents médicaments ont des substituants variables sur ce squelette de base.
Le diazépam (CAS 439-14-5) est l’une des benzodiazépines les plus connues (Valium®). Selon l’UICPA, le nom entièrement systématique est 9-chloro-2-méthyl-6-phényl-2,5-diazabicycloundeca-5,8, 10,12-tétraène-3-one ou 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one.
Structure moléculaire : Diazépam
Formule moléculaire : C16H13CIN2O
Poids moléculaire : 284,7
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Forme physique
Tableaux, capsules, injectables (par exemple diazépam, lorazépam, midazolam), suppositoires.
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Pharmacologie
Les benzodiazépines sont un groupe de dépresseurs du SNC qui induisent des sentiments de calme (anxiolyse), de somnolence et de sommeil. Elles agissent en facilitant la liaison du neurotransmetteur inhibiteur GABA à divers récepteurs GABA dans tout le SNC. Parce qu’elles ont moins tendance à provoquer une dépression du SNC potentiellement mortelle que les médicaments antérieurs tels que les barbituriques, les benzodiazépines sont largement utilisées en médecine pour le traitement de l’anxiété (anxiolytiques) et de l’insomnie (sédatifs/hypnotiques), ainsi que d’autres troubles psychologiques tels que les attaques de panique et les troubles paniques. Il n’y a pas de division claire entre les anxiolytiques et les hypnotiques, car la plupart des anxiolytiques induisent le sommeil s’ils sont pris la nuit et la plupart des hypnotiques sédentarisent s’ils sont pris le jour.
Les différentes benzodiazépines varient dans la vitesse à laquelle elles sont métabolisées en formes pharmacologiquement actives et surtout dans leur demi-vie (voir tableau 1) : les médicaments à action brève ont une demi-vie de moins de 24 heures par ex.Les médicaments à action brève ont une demi-vie inférieure à 24 heures, comme le midazolam ; les composés à action intermédiaire, comme le nitrazépam, ont une demi-vie supérieure à 24 heures, tandis que les composés à action prolongée, comme le diazépam, ont une demi-vie supérieure à 48 heures. Ces demi-vies varient selon les individus, et les personnes âgées ont tendance à éliminer ces médicaments beaucoup plus lentement. Elles sont donc plus exposées aux effets secondaires qui comprennent la somnolence, l’ataxie (démarche titubante), la confusion mentale, l’altération du jugement et l’amnésie antérograde. Le risque d’effets indésirables est nettement plus élevé chez les personnes âgées, comme les chutes, la diminution des fonctions cognitives et les troubles de la conduite, bien que ces derniers ne soient pas limités aux personnes âgées. Les études de prévalence européennes montrent que, à l’exclusion de l’alcool, les benzodiazépines sont, avec le cannabis, les substances psychoactives les plus répandues dans la population des conducteurs. Des études expérimentales montrent que ces médicaments altèrent la capacité de conduite et que, lorsque l’alcool est également consommé, le risque d’être impliqué dans un accident de la route ou d’en être responsable augmente de manière significative.
L’intoxication aux benzodiazépines peut être associée à une désinhibition comportementale, pouvant entraîner un comportement hostile ou agressif. Cet effet est peut-être plus fréquent lorsque les benzodiazépines sont prises en association avec de l’alcool. L’utilisation combinée d’alcool et de benzodiazépines augmente également le risque de surdose fatale car les deux agissent comme des dépresseurs du SNC. Une interaction fatale similaire peut se produire lorsque des opiacés sont pris avec des benzodiazépines dans le cadre d’une polytoxicomanie. Un nombre important de toxicomanes avale, renifle ou s’injecte de fortes doses de benzodiazépines pour renforcer les effets euphorisants des opiacés ou pour minimiser les effets désagréables des psychostimulants. Le rapport annuel de l’OEDT sur l’état du problème des drogues en Europe souligne le fait que l’usage concomitant de benzodiazépines et d’opiacés est un facteur de risque majeur dans les décès liés à la drogue. Outre le risque accru d’overdoses mortelles, les maladies habituelles propres à l’injection, telles que les lésions tissulaires, la gangrène et la transmission du VIH et de l’hépatite C, se produisent également si les drogues sont injectées.
Il existe également un risque de dépendance croisée se développant aux benzodiazépines. Sur le plan médical, les benzodiazépines ne doivent être utilisées que pour soulager à court terme l’anxiété ou l’insomnie grave et invalidante. En effet, la tolérance et la dépendance peuvent apparaître quelques semaines seulement après le début de l’utilisation. Les signes et les symptômes du sevrage peuvent être classés comme majeurs ou mineurs, comme ceux du syndrome alcoolique. Selon cette classification, les symptômes mineurs comprennent l’anxiété, l’insomnie et les cauchemars. Les symptômes majeurs comprennent les troubles de la perception, la psychose, l’hyperpyrexie et les convulsions potentiellement mortelles.
Tableau 1 : Liste des benzodiazépines sous contrôle international
| Nom | Durée d’action | Principal nom commercial | N°CAS |
|
Sédatif/hypnotique |
|||
| Brotizolam | Short | Lendormin® | 57801-81-7 |
| Estazolam | Intermédiaire | Pro-Som® | 29975-16-4 |
| Flunitrazépam | Court/Intermédiaire | Rohypnol® | 1622-62-4 |
| Flurazepam | Long | Dalmane® | 17617-23-1 |
| Haloxazolam | Long | Somelin® | 59128-97-1 |
| Loprazolam | Intermédiaire | Dormonoct ® | 61197-73-7 | Lormétazépam | Short | Noctamid® | 848-75-9 | Midazolam | Short | Versed® | 59467-70-8 |
| Nimétazépam | Longueur | Erinin® | 2011-67-8 |
| Nitrazépam | Intermédiaire | Mogadon® | 146-22-5 |
| Temazepam | Short | Normison® | 846-50-4 |
| Triazolam | Short | Halcion® | 28911-01-5 |
|
Anxiolytiques |
|||
| Alprazolam | Short | Xanax® | 20981-97-7 |
| Bromazépam | Long | Lexotan® | 1812-30-2 |
| Camazépam | Albego® | 36104-80-2 | Chlordiazépoxide | Long | Librium® | 438-41-5 |
| Clobazam | Long | Frisium® | 22316-47-8 |
| Clonazepam | Intermédiaire | Rivotril® | 1622-61-3 |
| Clorazepate | Long | Tranxene® | 57109-90-7 | Clotiazépam | Short | Trecalmo® | 33671-46-7 | Cloxazolam | Long | Sepazon® | 24166-13-0 |
| Délorazépam | Longueur | En® | 2894-67-9 |
| Diazépam | Long | Valium® | 439-14-5 |
| Hoflazépate d’éthyle | Long | Meilax® | 29177-84-2 |
| Fludiazépam | Short | Erispan® | 3900-31-00 |
| Halazépam | Longueur | Pacinone® | 23092-17-3 | Kétazolam | Long | Anseren® | 27223-49-1 |
| Lorazépam | Court/Intermédiaire | Ativan® | 846-49-1 |
| Medazepam | Long | Nobrium® | 2898-12-6 |
| Nordazépam | Long | Stilny® | 1088-11-5 |
| Oxazépam | Short | Serax® | 604-75-1 |
| Oxazolam | Long | Tranquit® | 27167-30-2 | Pinazépam | Long | Domar® | 52463-83-9 |
| Prazépam | Long | Centrax® | 2955-38-6 | Tétrazépam | Short | Clinoxan® | 10379-14-3 |
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Benzodiazépines, agressions sexuelles et autres crimes
Le flunitrazépam (Rohypnol®) est la benzodiazépine la plus souvent liée par les médias aux agressions sexuelles facilitées par la drogue, plus communément appelées » viol par une connaissance « . Cependant, la toxicologie médico-légale montre que seul un très petit nombre de ces agressions implique réellement l’utilisation de flunitrazépam. Un certain nombre d’études, citées dans la fiche technique de l’OEDT intitulée Sexual assaults facilitated by drugs or alcohol (OEDT 2008), suggèrent que l’alcool et les autres benzodiazépines constituent un problème sous-estimé dans ces cas. D’autres travaux ont identifié l’utilisation secrète de benzodiazépines pour faciliter le vol. L’analyse médico-légale ne peut pas distinguer sans équivoque entre le » dopage » délibérément dissimulé des boissons et l’utilisation volontaire ou prescrite de benzodiazépines, cependant certaines formes d’analyse capillaire peuvent distinguer l’utilisation régulière à long terme d’une ingestion unique.
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Synthèse
La synthèse des benzodiazépines est réalisée par l’industrie pharmaceutique et chimique, souvent à l’aide de méthodes brevetées. Si la grande majorité des benzodiazépines sont fabriquées par voie pharmaceutique, des informations sur des sites Internet décrivent une série de voies permettant de produire du diazépam en utilisant le 5-chloro-N-méthyl-isatoicanhydride et la 2-amino-5-chlorobenzophénone comme précurseurs.
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Mode d’utilisation
Les benzodiazépines sont généralement avalées sous forme de comprimés mais peuvent être injectées à des fins médicales et non médicales et il existe quelques rapports de mésusage intranasal (sniff).
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Autres noms
De nombreux synonymes et noms de marque déposée existent pour les 35 benzodiazépines sous contrôle international. Lorsqu’elles ont été introduites à l’origine, elles étaient trompeusement appelées tranquillisants « mineurs » pour les distinguer des tranquillisants « majeurs » utilisés comme antipsychotiques.
Les termes utilisés par les utilisateurs comprennent : benzos, blues/blueys, tranx, roche’s, mother’s little helpers, duck eggs (temazepam), roofies (Rohypnol®), V’s, et bien d’autres.
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Analyse
La plupart des benzodiazépines, y compris le diazépam, donnent une couleur orange avec un mélange de formaldéhyde et d’acide sulfurique concentré lorsqu’on les chauffe à 100° C pendant 1 minute (il s’agit d’une variante du test de Marquis, où la chaleur est appliquée). Le flunitrazépam donne une couleur rose. Les benzodiazépines donnent également une couleur rouge-violet ou rose dans le test de Zimmerman. Le spectre de masse du diazépam montre un ion majeur à m/z = 256 et d’autres à 283, 284, 285, 257, 255, 258 et 286. Les ions majeurs du témazépam (poids moléculaire 300,7) sont à 271, 273, 300 et 272, tandis que ceux du flunitrazépam (poids moléculaire 313,28) sont à 285, 312, 313 et 286. En utilisant la chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse, la limite de détection du diazépam dans le sang est de 0,2-20 µg/L. Avec la chromatographie liquide à haute performance-spectrométrie de masse, la limite dans le sérum ou l’urine est de 2 µg/L.
Les concentrations thérapeutiques typiques sont de 0,1-1,0 mg/L, tandis que les effets toxiques surviennent à des niveaux supérieurs à 1,5 mg/L. Des décès (rares lorsqu’un seul médicament est en cause) peuvent survenir à des niveaux supérieurs à 5 mg/L.
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Statut du contrôle
Trente-trois benzodiazépines ont été inscrites au tableau IV de la Convention des Nations unies sur les substances psychotropes de 1971 en 1984 (tableau 1). Le midazolam (1990) et le brotizolam (1995) ont ensuite été ajoutés au Tableau. En 1995, le flunitrazépam (CAS 1622-62-4) a été transféré du Tableau IV au Tableau III parce que l’Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS) a déclaré qu’il était l’une des benzodiazépines les plus mal utilisées et en raison de son détournement fréquent vers le marché illicite.
Le phénazépam (fenazépam) (CAS 51753-57-2), qui est utilisé dans la pratique médicale dans certains pays en dehors de l’Union européenne, n’est pas répertorié dans la Convention des Nations unies sur les substances psychotropes de 1971.
Disponibilité des benzodiazépines pharmaceutiques
L’OICS a indiqué qu’en 2006, la production mondiale totale licite de benzodiazépines s’élevait à au moins 180 tonnes métriques, dont 56 tonnes de diazépam. L’Italie (32 %), l’Inde (19 %), la Chine (11 %) et l’Allemagne (10 %) étaient les principaux fabricants entre 1997 et 2006.
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Publications
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Bibliographie
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