PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le finastéride est un inhibiteur compétitif et spécifique de la 5α-réductase de type II, une enzyme intracellulaire quiconvertit l’androgène testostérone en DHT. Deux isozymes distincts sont présents chez la souris, le rat, le singe et l’homme : Type I et II. Chacune de ces isozymes est exprimée de manière différentielle dans les tissus et les stades de développement. Chez l’homme, la 5α-réductase de type I est prédominante dans les glandes sébacées de la plupart des régions de la peau, y compris le cuir chevelu, et le foie. La 5α-réductase de type I est responsable d’environ un tiers de la DHT circulante. L’isoenzyme 5α-réductase de type II est principalement présente dans la prostate, les vésicules séminales, les épididymes et les follicules pileux ainsi que dans le foie, et est responsable de deux tiers de la DHT circulante.
Chez l’homme, le mécanisme d’action du finastéride repose sur son inhibition préférentielle de l’isoenzyme de type II. En utilisant des tissus natifs (cuir chevelu et prostate), les études de liaison in vitro examinant le potentiel du finastéride à inhiber l’une ou l’autre des isozymes ont révélé une sélectivité 100 fois supérieure pour la 5α-réductase humaine de type II par rapport à l’isozyme de type I (IC50=500 et 4,2 nM pour les types I et II, respectivement). Pour les deux isozymes, l’inhibition par le finastéride s’accompagne de la réduction de l’inhibiteur en dihydrofinastéride et de la formation d’un adduit avec le NADP+. Le renouvellement du complexe enzymatique est lent (t1/2 environ 30 jours pour le complexe enzymatique de type II et 14 jours pour le complexe de type I). L’inhibition de la 5α-réductase de type II bloque la conversion périphérique de la testostérone en DHT, entraînant une diminution significative des concentrations sériques et tissulaires deDHT.
Chez les hommes présentant une perte de cheveux de type masculin (alopécie androgénétique), le cuir chevelu dégarni contient des follicules pileux miniaturisés et des quantités accrues de DHT par rapport au cuir chevelu chevelu. L’administration de finastéride diminue les concentrations de DHT dans le cuir chevelu et le sérum chez ces hommes. Les contributions relatives de ces réductions à l’effet thérapeutique du finastéride n’ont pas été définies. Par ce mécanisme, le finastéride semble interrompre un facteur clé dans le développement de l’alopécie androgénétique chez les patients génétiquement prédisposés.
Pharmacodynamique
Le finastéride produit une réduction rapide de la concentration sérique de DHT, atteignant 65 % de suppression dans les 24 heures suivant l’administration orale d’un comprimé de 1 mg. Les taux circulants moyens de testostérone et d’estradiol ont été augmentés d’environ 15 % par rapport à la ligne de base, mais ils sont restés dans la gamme physiologique.
Le finastéride n’a aucune affinité pour le récepteur androgénique et n’a aucun effet androgénique, antiandrogénique, estrogénique, anti-œstrogénique ou progestatif. Dans les études sur le finastéride, aucune modification cliniquement significative de l’hormone lutéinisante (LH), de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) ou de la prolactine n’a été détectée. Chez des volontaires sains, le traitement par le finastéride n’a pas modifié la réponse de la LH et de la FSH à la gonadotrophine, ce qui indique que l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire n’a pas été affecté. Le finastéride n’a pas eu d’effet sur les taux circulants de cortisol, de thyréostimuline ou de thyroxine, ni sur le profil lipidique plasmatique (p. ex, le cholestérol total, les lipoprotéines de basse densité, les lipoprotéines de haute densité et les triglycérides) ou la densité minérale osseuse.
Pharmacocinétique
Absorption
Dans une étude menée chez 15 jeunes sujets masculins en bonne santé, la biodisponibilité moyenne des comprimés de finastéride de 1 mg était de 65% (intervalle de 26 à 170%), sur la base du rapport de l’aire sous la courbe (AUC) par rapport à une dose de référence intraveineuse (IV). À l’état d’équilibre après l’administration de 1 mg/jour (n=12), la concentration plasmatique maximale de finastéride était en moyenne de 9,2 ng/mL (intervalle, 4,9-13,7 ng/mL) et a été atteinte 1 à 2 heures après la dose ; l’ASC(0-24 h) était de 53 ng-hr/mL (intervalle, 20-154 ng-hr/mL). La biodisponibilité du finastéride n’a pas été affectée par l’alimentation.
Distribution
Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre était de 76 litres (intervalle, 44-96 litres ; n=15). Environ 90% du finastéride circulant est lié aux protéines plasmatiques. Il existe une phase d’accumulation lente pour le finastéride après plusieurs prises.
Il a été constaté que le finastéride traverse la barrière hémato-encéphalique.
Les taux de sperme ont été mesurés chez 35 hommes prenant du finastéride 1 mg/jour pendant 6 semaines. Dans 60% (21 sur 35)des échantillons, les taux de finastéride étaient indétectables (<0,2 ng/mL). Le taux moyen de finastéride était de 0,26ng/mL et le taux le plus élevé mesuré était de 1,52 ng/mL. En utilisant le niveau le plus élevé mesuré dans le sperme et en supposant une absorption de 100 % à partir d’un éjaculat de 5 ml par jour, l’exposition humaine par absorption vaginale serait de 7,6 ng par jour, soit 650 fois moins que la dose de finastéride (5 µg) qui n’a pas eu d’effet sur les niveaux de DHT circulants chez les hommes.
Métabolisme
Le finastéride est largement métabolisé dans le foie, principalement par la sous-famille des enzymes du cytochrome P450 3A4. Deux métabolites, les métabolites monohydroxylés de la chaîne latérale t-butyle et de l’acide monocarboxylique, ont été identifiés et ne possèdent pas plus de 20% de l’activité inhibitrice de la 5α-réductase du finastéride.
Excrétion
Après perfusion intraveineuse chez de jeunes sujets sains (n=15), la clairance plasmatique moyenne du finastéride était de 165 ml/min (intervalle, 70-279 ml/min). La demi-vie terminale moyenne dans le plasma était de 4,5 heures (intervalle, 3,3-13,4 heures ; n=12). Après une dose orale de 14C-finastéride chez l’homme (n=6), une moyenne de 39% (intervalle, 32-46%) de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme de métabolites ; 57% (intervalle, 51-64%) a été excrétée dans les fèces.
La demi-vie terminale moyenne est d’environ 5-6 heures chez les hommes âgés de 18-60 ans et de 8 heures chez les hommes âgés de plus de 70 ans.
Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) chez les hommes en bonne santé (âgés de 18 à 60 ans).26)
| . | Moyenne (±SD) n=15 |
Biodisponibilité | 65% (26-170%)* | Clearance (mL/min) | 165 (55) | Volume de distribution (L) | 76 (14) |
| *Range | |
TABLE 4 : Paramètres pharmacocinétiques non compartimentaux moyens (écart-type) après l’administration de plusieurs doses de 1 mg/jour chez des hommes en bonne santé (âgés de 19 à 42 ans).42)
| Moyenne (± SD) (n=12) |
|
| AUC (ng-hr/mL) | 53 (33.8) |
| Concentration maximale (ng/mL) | 9.2 (2,6) | Durée du pic (heures) | 1,3 (0,5) | Durée de vie (heures)* | 4,5 (1.6) |
| *Valeurs de la première dose ; tous les autres paramètres sont des valeurs de la dernière dose | |
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, avec des clairances de la créatinine allant de 9,0 à 55 ml/min, l’ASC, la concentration plasmatique maximale, la demi-vie et la liaison aux protéines après une dose unique de 14C-finastéride étaient similaires à celles obtenues chez des volontaires sains. L’excrétion urinaire des métabolites a diminué chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cette diminution a été associée à une augmentation de l’excrétion fécale des métabolites. Les concentrations plasmatiques des métabolites étaient significativement plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance rénale (sur la base d’une augmentation de 60 % de l’ASC de la radioactivité totale). Cependant, le finastéride a été toléré chez des hommes ayant une fonction rénale normale et recevant jusqu’à 80 mg/jour pendant 12 semaines, alors que l’exposition de ces patients aux métabolites serait vraisemblablement beaucoup plus importante.
Insuffisance hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du finastéride n’a pas été étudié. Il convient d’être prudent lors de l’administration de PROPECIA chez les patients présentant des anomalies de la fonction hépatique, le finastéride étant largement métabolisé dans le foie.
Etudes cliniques
Etudes chez l’homme
L’efficacité de PROPECIA a été démontrée chez des hommes (88 % de race blanche) présentant une alopécie androgénétique légère à modérée (perte de cheveux de type masculin) âgés de 18 à 41 ans. Afin de prévenir la dermatite séborrhéique qui pourrait confondre l’évaluation de la croissance des cheveux dans ces études, tous les hommes,qu’ils soient traités par le finastéride ou le placebo, ont reçu l’instruction d’utiliser un shampooing spécifique, médicamenteux, à base de goudron (shampooing Neutrogena T/Gel®) pendant les 2 premières années des études.
Il y a eu trois études en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, d’une durée de 12 mois. Les deux critères d’évaluation primaires étaient le nombre de cheveux et l’auto-évaluation du patient ; les deux critères d’évaluation secondaires étaient l’évaluation de l’investigateur et l’appréciation des photographies. En outre, des informations ont été recueillies concernant la fonction sexuelle (sur la base d’un questionnaire auto-administré) et la croissance des poils corporels non scalpaires. Les trois études ont été menées auprès de 1879 hommes présentant une perte de cheveux légère à modérée, mais pas complète. Deux des études ont porté sur des hommes présentant une perte de cheveux au niveau du vertex principalement légère à modérée (n=1553). La troisième a enrôlé des hommes présentant une perte de cheveux légère à modérée dans la zone antérieure du cuir chevelu moyen avec ou sans calvitie du vertex(n=326).
Etudes chez les hommes présentant une calvitie du vertex
Parmi les hommes qui ont terminé les 12 premiers mois des deux essais sur la calvitie du vertex, 1215 ont choisi de poursuivre dans des études d’extension en double aveugle, contrôlées par placebo, sur 12 mois. Il y avait 547 hommes recevantPROPECIA pour l’étude initiale et les premières périodes de prolongation (jusqu’à 2 ans de traitement) et 60 hommes recevant un placebo pour les mêmes périodes. Les études d’extension ont été poursuivies pendant 3 années supplémentaires, avec323 hommes sous PROPECIA et 23 sous placebo entrant dans la cinquième année de l’étude.
Afin d’évaluer l’effet de l’interruption du traitement, il y avait 65 hommes qui ont reçu PROPECIApendant les 12 mois initiaux, puis le placebo pendant la première période d’extension de 12 mois. Certains de ces hommes ont poursuivi le traitement lors d’études d’extension supplémentaires et sont revenus au traitement par PROPECIA, 32 hommes entrant dans la cinquième année de l’étude. Enfin, 543 hommes ont reçu un placebo pendant les 12 premiers mois, puis PROPECIA pendant la première période d’extension de 12 mois. Certains de ces hommes ont poursuivi des études d’extension supplémentaires en recevant PROPECIA, avec 290 hommes entrant dans la cinquième année de l’étude (voirFigure 1 ci-dessous).
Les comptes de cheveux ont été évalués par des agrandissements photographiques d’une zone représentative de la perte de cheveux active. Dans ces deux études menées chez des hommes présentant une calvitie du vertex, des augmentations significatives du nombre de cheveux ont été démontrées à 6 et 12 mois chez les hommes traités par PROPECIA, tandis qu’une perte significative de cheveux par rapport au début de l’étude a été démontrée chez ceux traités par placebo. Après 12 mois, on a observé une différence de 107 cheveux par rapport au placebo (p<0,001, PROPECIA vs placebo) dans un cercle de 1 pouce de diamètre (5,1 cm2). Le nombre de cheveux s’est maintenu chez les hommes prenant PROPECIA pendant une période allant jusqu’à 2 ans, ce qui a entraîné une différence de 138 cheveux entre les groupes de traitement (p<0,001, PROPECIA vs placebo) dans la même zone. Chez les hommes traités par PROPECIA, l’amélioration maximale du nombre de cheveux par rapport à la ligne de base a été obtenue au cours des deux premières années. Bien que l’amélioration initiale ait été suivie d’un lent déclin, le nombre de cheveux s’est maintenu au-dessus de la ligne de base pendant les 5 années de l’étude. De plus, comme le déclin dans le groupe placebo a été plus rapide, la différence entre les groupes de traitement a également continué à augmenter tout au long des études, ce qui a entraîné une différence de 277 cheveux (p<0.001, PROPECIA vsplacebo ) à 5 ans (voir la figure 1 ci-dessous).
Les patients qui sont passés du placebo au PROPECIA (n=425) ont présenté une diminution du nombre de cheveux à la fin de la période initiale de 12 mois sous placebo, suivie d’une augmentation du nombre de cheveux après 1 an de traitement parPROPECIA. Cette augmentation du nombre de poils était inférieure (56 poils au-dessus de la ligne de base initiale) à l’augmentation (91 poils au-dessus de la ligne de base initiale) observée après 1 an de traitement chez les hommes initialement randomisés pourPROPECIA. Bien que l’augmentation du nombre de cheveux, par rapport au début du traitement, ait été comparable entre ces deux groupes, un nombre absolu de cheveux plus élevé a été obtenu chez les patients qui ont commencé le traitement par PROPECIA lors de l’étude initiale. Cet avantage s’est maintenu pendant les trois années restantes de l’étude. Un changement de traitement de PROPECIA vers le placebo (n=48) à la fin des 12mois initiaux a entraîné une inversion de l’augmentation du nombre de cheveux 12 mois plus tard, à 24 mois (voir Figure 1ci-dessous).
A 12 mois, 58% des hommes du groupe placebo présentaient une nouvelle perte de cheveux (définie comme toute diminution du nombre de cheveux par rapport à la ligne de base), contre 14% des hommes traités par PROPECIA. Chez les hommes traités pendant une période allant jusqu’à 2 ans, 72 % des hommes du groupe placebo ont présenté une perte de cheveux, contre 17 % des hommes traités par PROPECIA. Après 5 ans, 100% des hommes du groupe placebo ont présenté une perte de cheveux, contre 35% des hommes traités par PROPECIA.
Figure 1
L’auto-évaluation des patients a été obtenue à chaque visite clinique à partir d’un questionnaire auto-administré, qui comprenait des questions sur leur perception de la croissance des cheveux, de la perte des cheveux et de leur apparence. Cette auto-évaluation a montré une augmentation de la quantité de cheveux, une diminution de la perte de cheveux et une amélioration de l’apparence chez les hommes traités par PROPECIA. Une amélioration globale par rapport au placebo a été observée dès 3mois (p<0,05), avec une amélioration maintenue sur 5 ans.
L’évaluation de l’investigateur était basée sur une échelle en 7 points évaluant les augmentations ou les diminutions de la pilosité du cuir chevelu à chaque visite du patient. Cette évaluation a montré une augmentation significativement plus importante de la croissance des cheveux chez les hommes traités avec PROPECIA par rapport au placebo dès 3 mois (p<0,001). Au bout de 12 mois, les investigateurs ont évalué que 65 % des hommes traités par PROPECIA présentaient une croissance accrue des cheveux, contre 37 % dans le groupe placebo. Après 2 ans, les investigateurs ont évalué que 80 % des hommes traités par PROPECIA présentaient une augmentation de la pousse des cheveux, contre 47 % des hommes traités par placebo. À 5 ans, les investigateurs ont évalué que 77 % des hommes traités par PROPECIA présentaient une augmentation de la croissance des cheveux, contre 15 % des hommes traités par placebo.
Un panel indépendant a évalué en aveugle des photographies standardisées de la tête en fonction de l’augmentation ou de la diminution de la pilosité du cuir chevelu en utilisant la même échelle en 7 points que l’évaluation des investigateurs. Après 12 mois, 48 % des hommes traités par PROPECIA présentaient une augmentation de la pilosité, contre 7 % des hommes traités par placebo. À 2 ans, une augmentation de la croissance des cheveux a été démontrée chez 66 % des hommes traités par PROPECIA, comparativement à 7 % des hommes traités par placebo. Après 5 ans, 48 % des hommes traités parPROPECIA ont présenté une augmentation de la croissance des cheveux, 42 % n’ont présenté aucun changement (aucune progression visible de la perte de cheveux par rapport à la ligne de base) et 10 % ont présenté une perte de cheveux par rapport à la ligne de base. En comparaison, 6 % des hommes traités par placebo ont démontré une augmentation de la croissance des cheveux, 19 % ont été évalués comme n’ayant aucun changement et 75 % ont été évalués comme ayant perdu des cheveux par rapport à la ligne de base.
Une étude de 48 semaines, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer par phototrichogramme l’effet de PROPECIA sur les cheveux totaux et en croissance active (anagène) du cuir chevelu dans la calvitie du vertex, a recruté 212 hommes atteints d’androgénétique. Au début de l’étude et après 48 semaines, le nombre de cheveux totaux et anagènes a été calculé sur une zone cible de 1 cm2 du cuir chevelu. Les hommes traités avec PROPECIA ont montré une augmentation du nombre total et du nombre de cheveux anagènes de 7 et 18 cheveux, respectivement, par rapport au début de l’étude, tandis que les hommes traités avec le placebo ont connu une diminution de 10 et 9 cheveux, respectivement. Ces changements dans le nombre de poils ont entraîné une différence entre les groupes de 17 poils dans le nombre total de poils (p<0,001) et de 27 poils dans le nombre de poils anagènes (p<0,001), et une amélioration de laproportion de poils anagènes de 62% au départ à 68% pour les hommes traités par PROPECIA.
Autres résultats dans les études sur la calvitie du vertex
Un questionnaire sur la fonction sexuelle a été auto-administré par les patients participant aux deux études sur la calvitie du vertex afin de détecter des changements plus subtils de la fonction sexuelle. Au 12ème mois, des différences statistiquement significatives en faveur du placebo ont été trouvées dans 3 des 4 domaines (intérêt sexuel, érections et perception des problèmes sexuels). Cependant, aucune différence significative n’a été observée dans la question sur la satisfaction globale de la vie sexuelle.
Dans l’une des deux études sur la calvitie du vertex, les patients ont été interrogés sur la croissance des poils corporels non scalp.PROPECIA n’a pas semblé affecter les poils corporels non scalp.
Etude chez les hommes présentant une perte de cheveux dans la zone antérieure du milieu du cuir chevelu
Une étude d’une durée de 12 mois, conçue pour évaluer l’efficacité de PROPECIA chez les hommes présentant une perte de cheveux dans la zone antérieure du milieu du cuir chevelu, a également démontré une augmentation significative du nombre de cheveux par rapport au placebo.L’augmentation du nombre de cheveux s’est accompagnée d’une amélioration de l’auto-évaluation des patients, de l’évaluation des investigateurs et des évaluations basées sur des photographies standardisées. Le nombre de cheveux a été obtenu dans la zone du cuir chevelu antéro-postérieur et n’incluait pas la zone de récession bitemporale ou la ligne antérieure des cheveux.
Résumé des études cliniques chez l’homme
Les études cliniques ont été menées chez des hommes âgés de 18 à 41 ans présentant des degrés légers à modérés d’androgénopécie. Tous les hommes traités par PROPECIA ou par placebo ont reçu un shampooing à base de goudron (Neutrogena T/Gel®Shampoo) pendant les 2 premières années des études. Une amélioration clinique a été observée dès 3 mois chez les patients traités avec PROPECIA et a conduit à une augmentation nette du nombre de cheveux sur le cuir chevelu et à une repousse des cheveux. Dans les études inclinées menées jusqu’à 5 ans, le traitement par PROPECIA a ralenti la progression de la perte de cheveux observée dans le groupe placebo. En général, la différence entre les groupes de traitement a continué à s’accroître tout au long des 5 années d’études.
Analyse ethnique des données cliniques chez les hommes
Dans une analyse combinée des deux études sur la calvitie du vertex, les changements moyens du nombre de cheveux par rapport à la base étaient de 91 vs -19 cheveux (PROPECIA vs placebo) chez les Caucasiens (n=1185), 49 vs -27 cheveux chez les Noirs (n=84), 53 vs -38 cheveux chez les Asiatiques (n=17), 67 vs 5 cheveux chez les Hispaniques (n=45) et67 vs -15 cheveux dans les autres groupes ethniques (n=20). L’auto-évaluation des patients a montré une amélioration dans tous les groupes raciaux avec le traitement par PROPECIA, à l’exception de la satisfaction de la ligne frontale des cheveux et du vertex chez les hommes noirs, qui étaient globalement satisfaits.
Etude chez les femmes
Dans une étude portant sur 137 femmes ménopausées atteintes d’alopécie androgénétique qui ont été traitées parPROPECIA (n=67) ou un placebo (n=70) pendant 12 mois, l’efficacité n’a pas pu être démontrée. Il n’y a pas eu d’amélioration du nombre de cheveux, de l’auto-évaluation du patient, de l’évaluation de l’investigateur ou de l’évaluation des photographies standardisées chez les femmes traitées par PROPECIA par rapport au groupe placebo.