Protonix

MISES EN GARDE

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Présence d’une malignité gastrique

Chez les adultes, la réponse symptomatique au traitement par PROTONIX n’exclut pas la présence d’une malignité gastrique. Envisager un suivi et des tests diagnostiques supplémentaires chez les patients adultes qui présentent une réponse suboptimale ou une rechute symptomatique précoce après la fin du traitement par un IPP. Chez les patients plus âgés, envisager également une endoscopie.

Néphrite tubulo-interstitielle aiguë

Une néphrite tubulo-interstitielle (NIT) aiguë a été observée chez des patients prenant des IPP et peut survenir à tout moment du traitement par IPP. Les patients peuvent présenter des signes et des symptômes variables, allant de réactions d’hypersensibilité symptomatiques à des symptômes non spécifiques de diminution de la fonction rénale (par exemple, malaise, nausées, anorexie). Dans les séries de cas rapportés, certains patients ont été diagnostiqués lors d’une biopsie et en l’absence de manifestations extra-rénales (p. ex. fièvre, éruption cutanée ou arthralgie). Interrompre PROTONIX et évaluer les patients chez qui on soupçonne une NIT aiguë .

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des études observationnelles publiées suggèrent qu’un traitement par IPP comme PROTONIX peut être associé à un risque accru de diarrhée associée à Clostridium difficile, en particulier chez les patients hospitalisés. Ce diagnostic doit être envisagé en cas de diarrhée qui ne s’améliore pas.

Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement par IPP qui conviennent à l’affection traitée.

Fracture osseuse

Plusieurs études d’observation publiées suggèrent que le traitement par IPP peut être associé à un risque accru de fractures de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale liées à l’ostéoporose. Le risque de fracture était accru chez les patients qui recevaient une dose élevée, définie comme de multiples doses quotidiennes, et un traitement par IPP à long terme (un an ou plus). Les patients doivent utiliser la dose la plus faible et la durée la plus courte du traitement par IPP, en fonction de l’affection traitée. Les patients à risque de fractures liées à l’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux directives de traitement établies .

Lupus érythémateux cutané et systémique

Un lupus érythémateux cutané (LEC) et un lupus érythémateux systémique (LES) ont été signalés chez des patients prenant des IPP, y compris le pantoprazole sodique. Ces événements sont survenus à la fois comme une nouvelle apparition et une exacerbation d’une maladie auto-immune existante. La majorité des cas de lupus érythémateux induits par les IPP étaient des CLE.

La forme la plus courante de CLE rapportée chez les patients traités par les IPP était la CLE subaiguë (SCLE) et est survenue dans les semaines à plusieurs années après un traitement médicamenteux continu chez des patients allant des nourrissons aux personnes âgées. Généralement, des résultats histologiques ont été observés sans atteinte des organes.

Le lupus érythémateux systémique (LES) est moins fréquemment rapporté que le CLE chez les patients recevant des IPP. Le LED associé aux IPP est généralement plus léger que le LED non induit par les médicaments. Le LED est généralement apparu quelques jours ou quelques années après le début du traitement, principalement chez les jeunes adultes et les personnes âgées. La majorité des patients ont présenté une éruption cutanée ; cependant, des arthralgies et une cytopénie ont également été rapportées.

Évitez d’administrer des IPP plus longtemps que ce qui est médicalement indiqué. Si des signes ou des symptômes correspondant à la CLE ou au LED sont observés chez des patients recevant PROTONIX, il faut interrompre le traitement et adresser le patient au spécialiste approprié pour évaluation. La plupart des patients s’améliorent avec l’arrêt de l’IPP seul en 4 à 12 semaines. Les tests sérologiques (par exemple, ANA) peuvent être positifs et les résultats élevés des tests sérologiques peuvent prendre plus de temps à se résorber que les manifestations cliniques.

Déficience en cyanocobalamine (vitamine B-12)

Généralement, le traitement quotidien par tout médicament antiacide pendant une longue période (par exemple, plus de 3 ans) peut entraîner une malabsorption de la cyanocobalamine (vitamine B-12) causée par une hypo- ou une achlorhydrie. De rares cas de carence en cyanocobalamine survenant lors d’un traitement antiacide ont été rapportés dans la littérature. Ce diagnostic doit être envisagé si des symptômes cliniques compatibles avec une carence en cyanocobalamine sont observés.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie, symptomatique et asymptomatique, a été rapportée rarement chez des patients traités par IPP pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas après un an de traitement. Les effets indésirables graves comprennent la tétanie, les arythmies et les crises d’épilepsie. Chez la plupart des patients, le traitement de l’hypomagnésémie a nécessité le remplacement du magnésium et l’arrêt de l’IPP.

Pour les patients dont on prévoit un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec des médicaments tels que la digoxine ou des médicaments pouvant provoquer une hypomagnésémie (ex, diurétiques), les professionnels de la santé peuvent envisager de surveiller les taux de magnésium avant l’instauration d’un traitement par IPP et périodiquement .

Tumorigénicité

En raison de la nature chronique du RGO, il peut exister un risque d’administration prolongée de PROTONIX. Dans des études à long terme sur des rongeurs, le pantoprazole s’est révélé cancérigène et a provoqué de rares types de tumeurs gastro-intestinales. La pertinence de ces résultats pour le développement de tumeurs chez l’homme n’est pas connue.

Polypes des glandes fundiques

L’utilisation des IPP est associée à un risque accru de polypes des glandes fundiques qui augmente avec une utilisation à long terme, en particulier au-delà d’un an. La plupart des utilisateurs d’IPP qui ont développé des polypes des glandes fundiques étaient asymptomatiques et les polypes des glandes fundiques ont été identifiés de manière fortuite lors d’une endoscopie. Utilisez la durée la plus courte de traitement par IPP appropriée à l’affection traitée.

Interférence avec les investigations pour les tumeurs neuroendocrines

Les taux de chromogranine A (CgA) sériques augmentent secondairement à la diminution de l’acidité gastrique induite par les médicaments. L’augmentation du taux de CgA peut entraîner des résultats faussement positifs lors des investigations diagnostiques des tumeurs neuroendocrines. Les fournisseurs de soins de santé doivent interrompre temporairement le traitement par PROTONIX au moins 14 jours avant d’évaluer le taux de CgA et envisager de répéter le test si le taux initial de CgA est élevé. Si des tests en série sont effectués (par exemple, pour la surveillance), le même laboratoire commercial doit être utilisé pour les tests, car les plages de référence entre les tests peuvent varier .

Interférence avec le dépistage urinaire du THC

On a signalé des tests de dépistage urinaire faussement positifs pour le tétrahydrocannabinol (THC) chez des patients recevant des IPP, y compris PROTONIX .

Utilisation concomitante de PROTONIX avec le méthotrexate

Les publications suggèrent que l’utilisation concomitante d’IPP avec le méthotrexate (principalement à forte dose ; voir les informations relatives à la prescription du méthotrexate) peut élever et prolonger les taux sériques de méthotrexate et/ou de son métabolite, entraînant éventuellement des toxicités liées au méthotrexate. Lors de l’administration de méthotrexate à forte dose, un arrêt temporaire de l’IPP peut être envisagé chez certains patients.

Informations pour le patient

Conseiller au patient de lire l’étiquetage pour le patient approuvé par la FDA (Guide du médicament et mode d’emploi).

Tumeur maligne gastrique

Conseiller aux patients de revenir vers leur prestataire de soins de santé en cas de réponse suboptimale ou de rechute symptomatique précoce .

Néphrite tubulo-interstitielle aiguë

Conseiller aux patients d’appeler immédiatement leur prestataire de soins s’ils présentent des signes et/ou des symptômes associés à une néphrite tubulo-interstitielle aiguë .

Diarrhée associée à Clostridium Difficile

Conseillez aux patients d’appeler immédiatement leur prestataire de soins s’ils présentent une diarrhée qui ne s’améliore pas .

Fracture osseuse

Conseillez aux patients de signaler toute fracture, en particulier de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale, à leur prestataire de soins .

Lupus érythémateux cutané et systémique

Conseiller aux patients d’appeler immédiatement leur prestataire de soins de santé pour tout nouveau symptôme ou toute aggravation des symptômes associés au lupus érythémateux cutané ou systémique .

Déficience en cyanocobalamine (vitamine B-12)

Conseiller aux patients de signaler à leur professionnel de la santé tout symptôme clinique pouvant être associé à une carence en cyanocobalamine s’ils reçoivent PROTONIX depuis plus de 3 ans .

Hypomagnésémie

Avertissez les patients de signaler tout symptôme clinique pouvant être associé à une hypomagnésémie à leur professionnel de la santé, s’ils reçoivent PROTONIX depuis au moins 3 mois .

Interactions médicamenteuses

Instruire les patients à informer leur prestataire de soins de santé de tout autre médicament qu’ils prennent actuellement, y compris les produits contenant de la rilpivirine, la digoxine et le méthotrexate à haute dose .

Grossesse

Avertir une femme enceinte du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femmes en âge de procréer d’informer leur fournisseur de soins de santé d’une grossesse connue ou soupçonnée .

Administration

• Ne pas fendre, écraser ou mâcher PROTONIX pour suspension orale à libération retardée et PROTONIX en comprimés à libération retardée.
• Le paquet de suspension orale PROTONIX est une dose fixe et ne peut être divisé pour obtenir une plus petite dose.
• Avaler les comprimés PROTONIX à libération retardée entiers, avec ou sans aliments dans l’estomac.
• L’administration concomitante d’antiacides n’affecte pas l’absorption des comprimés PROTONIX à libération retardée.
• Prendre PROTONIX pour suspension orale à libération retardée environ 30 minutes avant un repas.
• Administrer PROTONIX pour suspension orale à libération retardée dans du jus de pomme ou de la compote de pomme, tel que décrit dans le mode d’emploi. Ne pas administrer dans de l’eau, d’autres liquides ou des aliments.
• Pour les patients munis d’un tube nasogastrique (NG) ou d’un tube de gastrostomie, PROTONIX pour suspension orale à libération retardée peut être administré avec du jus de pomme, tel que décrit dans le mode d’emploi.
• Prendre une dose oubliée dès que possible. S’il est presque l’heure de la dose suivante, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Ne prenez pas 2 doses en même temps.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois, des rats Sprague-Dawley ont été traités par voie orale avec des doses de pantoprazole de 0.5 à 200 mg/kg/jour, soit environ 0,1 à 40 fois l’exposition sur la base de la surface corporelle d’une personne de 50 kg recevant 40 mg/jour. Dans le fundus gastrique, le traitement avec 0,5 à 200 mg/kg/jour a produit une hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (ECL) et des tumeurs bénignes et malignes des cellules neuroendocrines de façon proportionnelle à la dose. Dans le pré-estomac, le traitement avec 50 et 200 mg/kg/jour (environ 10 et 40 fois la dose recommandée pour l’homme sur la base de la surface corporelle) a produit des papillomes spinocellulaires bénins et des carcinomes spinocellulaires malins. Les rares tumeurs gastro-intestinales associées au traitement par le pantoprazole comprenaient un adénocarcinome du duodénum avec 50 mg/kg/jour et des polypes bénins et des adénocarcinomes du fond de l’estomac avec 200 mg/kg/jour. Dans le foie, le traitement par 0,5 à 200 mg/kg/jour a entraîné une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Dans la glande thyroïde, le traitement par 200 mg/kg/jour a produit une augmentation des incidences d’adénomes et de carcinomes à cellules folliculaires chez les rats mâles et femelles.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, des rats Fischer 344 ont été traités par voie orale avec des doses de 5 à 50 mg/kg/jour de pantoprazole, soit environ 1 à 10 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle. Dans le fundus gastrique, le traitement avec 5 à 50 mg/kg/jour a produit une hyperplasie des cellules de type entérochromaffine (ECL) et des tumeurs bénignes et malignes des cellules neuroendocrines. La sélection des doses pour cette étude n’a peut-être pas permis d’évaluer de manière exhaustive le potentiel cancérogène du pantoprazole.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois, des souris B6C3F1 ont été traitées par voie orale avec des doses de 5 à 150 mg/kg/jour de pantoprazole, soit 0,5 à 15 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle. Dans le foie, le traitement avec 150 mg/kg/jour a produit une augmentation de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires chez les souris femelles. Le traitement avec 5 à 150 mg/kg/jour a également produit une hyperplasie des cellules ECL gastriques-fundiques.

Une étude de 26 semaines sur la cancérogénicité de la souris p53 +/- transgénique n’a pas été positive.

Le pantoprazole s’est révélé positif dans les tests d’aberration chromosomique in vitro sur les lymphocytes humains, dans un des deux tests de micronoyaux de souris pour les effets clastogènes et dans le test de mutation directe in vitro sur cellules ovariennes de hamster chinois/HGPRT pour les effets mutagènes. Des résultats équivoques ont été observés dans le test de liaison covalente de l’ADN du foie de rat in vivo. Le pantoprazole s’est révélé négatif dans le test de mutation d’Ames in vitro, le test de synthèse d’ADN non programmée (UDS) in vitro avec des hépatocytes de rat, le test de mutation génique directe sur cellules de mammifères AS52/GPT in vitro, le test de mutation de la thymidine kinase in vitro avec des cellules de lymphome de souris L5178Y et le test d’aberration chromosomique sur cellules de moelle osseuse de rat in vivo.

Il n’y a pas eu d’effets sur la fertilité ou les performances de reproduction lorsque le pantoprazole a été administré à des doses orales allant jusqu’à 500 mg/kg/jour chez les rats mâles (98 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle) et 450 mg/kg/jour chez les rats femelles (88 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles issues d’études d’observation publiées n’ont pas mis en évidence d’association de malformations majeures ou d’autres issues défavorables de la grossesse avec le pantoprazole.

Dans les études de reproduction chez l’animal, aucun signe d’issue défavorable du développement n’a été observé avec le pantoprazole. Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats à des doses orales allant jusqu’à 450 mg/kg/jour (environ 88 fois la dose recommandée chez l’homme) et chez des lapins à des doses orales allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (environ 16 fois la dose recommandée chez l’homme) avec l’administration de pantoprazole pendant l’organogenèse chez les animaux gravides et n’ont révélé aucune preuve d’effets nocifs pour le fœtus dus au pantoprazole dans cette étude (voir Données).

Une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat avec des critères supplémentaires pour évaluer l’effet sur le développement osseux a été réalisée avec le pantoprazole sodique. Des doses orales de pantoprazole de 5, 15 et 30 mg/kg/jour (environ 1, 3 et 6 fois la dose humaine de 40 mg/jour) ont été administrées à des femelles gravides du jour de gestation (JG) 6 au jour de lactation (JL) 21. Des modifications de la morphologie osseuse ont été observées chez les petits exposés au pantoprazole in utero et par le lait pendant la période de lactation, ainsi que par l’administration de doses orales du jour postnatal (JPN) 4 au JPN 21 . Aucun résultat lié au médicament n’a été observé chez les animaux maternels. Aviser les femmes enceintes du risque potentiel d’atteinte fœtale.

Le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.

Données

Données humaines

Les données disponibles provenant d’études d’observation publiées n’ont pas permis de démontrer une association entre les résultats indésirables liés à la grossesse et l’utilisation du pantoprazole. Les limites méthodologiques de ces études d’observation ne permettent pas d’établir ou d’exclure définitivement tout risque associé au médicament pendant la grossesse. Dans une étude prospective menée par le European Network of Teratology Information Services, les résultats d’un groupe de 53 femmes enceintes auxquelles on a administré des doses quotidiennes médianes de 40 mg de pantoprazole ont été comparés à ceux d’un groupe témoin de 868 femmes enceintes qui ne prenaient aucun inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Il n’y avait pas de différence dans le taux de malformations majeures entre les femmes exposées aux IPP et le groupe témoin, ce qui correspond à un risque relatif (RR)=0,55, . Dans une étude de cohorte rétrospective basée sur la population couvrant toutes les naissances vivantes au Danemark de 1996 à 2008, il n’y avait pas d’augmentation significative des malformations congénitales majeures lors de l’analyse de l’exposition au pantoprazole au cours du premier trimestre chez 549 naissances vivantes. Une méta-analyse qui a comparé 1 530 femmes enceintes exposées aux IPP au moins au premier trimestre avec 133 410 femmes enceintes non exposées n’a pas montré d’augmentation significative du risque de malformations congénitales ou d’avortement spontané avec l’exposition aux IPP (pour les malformations majeures OR=1,12 ( et pour les avortements spontanés OR=1,29 ).

Données animales

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat à des doses orales de pantoprazole allant jusqu’à 450 mg/kg/jour (environ 88 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle) et chez le lapin à des doses orales allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (environ 16 fois la dose recommandée chez l’homme en fonction de la surface corporelle) avec l’administration de pantoprazole sodique pendant l’organogenèse chez les animaux gravides. Les études n’ont révélé aucune preuve d’une altération de la fertilité ou d’une atteinte au fœtus due au pantoprazole.

Une étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal chez le rat avec des critères supplémentaires pour évaluer l’effet sur le développement osseux a été réalisée avec le pantoprazole sodique. Des doses orales de pantoprazole de 5, 15 et 30 mg/kg/jour (environ 1, 3 et 6 fois la dose humaine de 40 mg/jour sur la base de la surface corporelle) ont été administrées à des femelles gravides du jour de gestation (GD) 6 au jour de lactation (LD) 21. Du jour postnatal (JPN 4) au JPN 21, les petits ont reçu des doses orales de 5, 15 et 30 mg/kg/jour (environ 1, 2,3 et 3,2 fois l’exposition (ASC) chez l’humain à une dose de 40 mg). Aucun résultat lié au médicament n’a été observé chez les animaux maternels. Au cours de la phase de pré-sevrage (PND 4 à 21) des petits, on a observé une augmentation de la mortalité et/ou de la moribondité et une diminution du poids corporel et du gain de poids corporel à 5 mg/kg/jour (exposition (ASC) approximativement égale chez l’homme à la dose de 40 mg) et aux doses plus élevées. Le 21e JPN, une diminution de la longueur et du poids moyens du fémur et des modifications de la masse et de la géométrie osseuses du fémur ont été observées chez la progéniture à 5 mg/kg/jour (expositions approximativement égales (AUC) chez l’homme à la dose de 40 mg) et à des doses plus élevées. Les résultats concernant le fémur comprenaient une diminution de la surface totale, de la teneur et de la densité minérales osseuses, de la circonférence périostée et endostée, et du moment d’inertie transversal. Aucune modification microscopique n’a été observée au niveau du fémur distal, du tibia proximal ou des articulations du grasset. Les modifications des paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une période de récupération, avec des résultats au PND 70 limités à une densité minérale osseuse corticale/sous-corticale plus faible de la métaphyse du fémur chez les petits femelles à 5 mg/kg/jour (expositions approximativement égales (AUC) chez l’homme à la dose de 40 mg) et à des doses plus élevées.

Lactation

Résumé des risques

Le pantoprazole a été détecté dans le lait maternel d’une mère allaitante après une dose orale unique de 40 mg de pantoprazole. Il n’y a pas eu d’effets sur le nourrisson allaité (voir Données). Il n’y a pas de données sur les effets du pantoprazole sur la production de lait.

Les avantages de l’allaitement sur le plan du développement et de la santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour PROTONIX et tout effet indésirable potentiel du pantoprazole ou de l’affection maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité.

Données

Le lait maternel d’une femme de 42 ans recevant 40 mg de pantoprazole oral, à 10 mois du post-partum, a été étudié pendant 24 heures, afin de démontrer les faibles niveaux de pantoprazole présents dans le lait maternel. Le pantoprazole n’a été détectable dans le lait que 2 et 4 heures après la dose, avec des taux dans le lait d’environ 36 mcg/L et 24 mcg/L, respectivement. Un rapport lait/plasma de 0,022 a été observé 2 heures après l’administration du médicament. Le pantoprazole n’était pas détectable (<10 mcg/L) dans le lait 6, 8 et 24 heures après la dose. La dose relative pour le nourrisson a été estimée à 7,3 mcg de pantoprazole, ce qui équivaut à 0,14% de la dose maternelle ajustée au poids. Aucun effet indésirable chez le nourrisson n’a été signalé par la mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PROTONIX pour le traitement à court terme (jusqu’à huit semaines) de l’EE associé au RGO ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans. L’efficacité pour l’EE n’a pas été démontrée chez les patients âgés de moins de 1 an. De plus, pour les patients de moins de 5 ans, il n’existe pas de dosage approprié dans une formulation adaptée à l’âge. Par conséquent, PROTONIX est indiqué pour le traitement à court terme de l’EE associé au RGO chez les patients de 5 ans et plus. La sécurité et l’efficacité de PROTONIX pour les utilisations pédiatriques autres que l’EE n’ont pas été établies.

1 an à 16 ans

L’utilisation de PROTONIX chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 16 ans pour le traitement à court terme (jusqu’à huit semaines) de l’EE associé au RGO est soutenue par : a) l’extrapolation des résultats d’études adéquates et bien contrôlées qui ont appuyé l’approbation de PROTONIX pour le traitement de l’EE associé au RGO chez les adultes, et b) des études sur l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique réalisées chez les patients pédiatriques .

L’innocuité de PROTONIX dans le traitement de l’EE associé au RGO chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 16 ans a été évaluée dans le cadre de trois études multicentriques, randomisées, à double insu et à traitement parallèle, portant sur 249 patients pédiatriques, dont 8 souffrant d’EE (4 patients âgés de 1 an à 5 ans et 4 patients âgés de 5 ans à 11 ans). Les enfants âgés de 1 an à 5 ans présentant une EE diagnostiquée par endoscopie (définie par un score endoscopique de Hetzel-Dent ≥2) ont été traités une fois par jour pendant 8 semaines avec l’un des deux niveaux de dose de PROTONIX (approximativement 0,6 mg/kg ou 1,2 mg/kg). Les 4 patients atteints d’EE étaient tous guéris (score de Hetzel-Dent de 0 ou 1) après 8 semaines. Comme l’EE est rare dans la population pédiatrique, des patients principalement pédiatriques présentant un RGO prouvé par endoscopie ou symptomatique ont également été inclus dans ces études. Les patients ont reçu une gamme de doses de PROTONIX une fois par jour pendant 8 semaines. Pour les résultats relatifs à l’innocuité, voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES. Étant donné que ces essais pédiatriques ne comportaient pas de placebo, de comparateur actif ou de preuve d’une relation dose-effet, ils n’ont pas été concluants quant aux bienfaits cliniques de PROTONIX pour le RGO symptomatique dans la population pédiatrique. L’efficacité de PROTONIX pour le traitement du RGO symptomatique chez les patients pédiatriques n’a pas été établie.

Bien que les données des essais cliniques appuient l’utilisation de PROTONIX pour le traitement à court terme de l’EE associé au RGO chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à 5 ans, il n’existe aucune formulation posologique disponible sur le marché appropriée pour les patients âgés de moins de 5 ans .

Dans une analyse pharmacocinétique de population, les valeurs de clairance chez les enfants âgés de 1 à 5 ans présentant un RGO prouvé par endoscopie avaient une valeur médiane de 2,4 L/h. Après l’administration d’une dose équivalente de 1,2 mg/kg (15 mg pour les ≤12,5 kg et 20 mg pour ><25 kg), les concentrations plasmatiques de pantoprazole étaient très variables et le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était de 3 à 6 heures. L’ASC estimée pour les patients âgés de 1 à 5 ans était 37 % plus élevée que pour les adultes recevant un seul comprimé de 40 mg, avec une valeur moyenne géométrique de l’ASC de 6,8 μg•hr/mL.

Néonates à moins d’un an

PROTONIX ne s’est pas révélé efficace dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, avec retrait du traitement, menée auprès de 129 patients pédiatriques âgés de 1 à 11 mois. Les patients ont été recrutés s’ils présentaient des symptômes de RGO d’après leurs antécédents médicaux et s’ils n’avaient pas répondu à des interventions non pharmacologiques pour le RGO pendant deux semaines. Les patients ont reçu PROTONIX quotidiennement pendant quatre semaines au cours d’une phase ouverte, puis les patients ont été randomisés en proportion égale pour recevoir un traitement par PROTONIX ou un placebo pendant les quatre semaines suivantes, en double aveugle. L’efficacité a été évaluée en observant le temps écoulé entre la randomisation et l’abandon de l’étude en raison d’une aggravation des symptômes pendant la phase de quatre semaines de traitement et d’abandon. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative entre PROTONIX et le placebo en ce qui concerne le taux d’abandon.

Dans cet essai, les effets indésirables qui ont été signalés plus fréquemment (différence de ≥4 %) dans la population traitée par rapport à la population placebo étaient une élévation de la CK, une otite moyenne, une rhinite et une laryngite.

Dans une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients âgés de moins d’un an atteints de RGO par rapport aux adultes ayant reçu une dose unique de 40 mg (la moyenne géométrique de l’ASC était 103 % plus élevée chez les prématurés et les nouveau-nés ayant reçu une dose unique de 2,5 mg de PROTONIX, et 23 % plus élevée chez les nourrissons âgés de 1 à 11 mois ayant reçu une dose unique d’environ 1,2 mg/kg). Chez ces patients, la clairance apparente (CL/F) a augmenté avec l’âge (clairance médiane : 0,6 L/h, plage : 0,03 à 3,2 L/h).

Ces doses ont entraîné des effets pharmacodynamiques sur le pH gastrique mais pas sur le pH œsophagien. Après l’administration d’une dose uniquotidienne de 2,5 mg de PROTONIX chez des prématurés et des nouveau-nés, on a observé une augmentation du pH gastrique moyen (de 4,3 au départ à 5,2 à l’état d’équilibre) et du % moyen de temps pendant lequel le pH gastrique était > 4 (de 60 % au départ à 80 % à l’état d’équilibre). Après l’administration d’une dose uniquotidienne d’environ 1,2 mg/kg de PROTONIX à des nourrissons âgés de 1 à 11 mois, on a observé une augmentation du pH gastrique moyen (de 3,1 au départ à 4,2 à l’état d’équilibre) et du % moyen de temps pendant lequel le pH gastrique était > 4 (de 32 % au départ à 60 % à l’état d’équilibre). Cependant, aucun changement significatif n’a été observé dans le pH intra-œsophagien moyen ou le % de temps où le pH œsophagien était <4 dans l’un ou l’autre des groupes d’âge.

Parce que PROTONIX ne s’est pas révélé efficace dans l’étude randomisée contrôlée par placebo dans ce groupe d’âge, l’utilisation de PROTONIX pour le traitement du RGO symptomatique chez les nourrissons de moins d’un an n’est pas indiquée.

Données de toxicité chez l’animal

Dans une étude sur le développement pré et post-natal chez le rat, les petits ont reçu des doses orales de pantoprazole à 5, 15 et 30 mg/kg/jour (environ 1, 2,3 et 3,2 fois l’exposition (ASC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à une dose de 40 mg) du jour postnatal (PND 4) au PND 21, en plus de l’exposition lactationnelle par le lait. Le 21e JPN, une diminution de la longueur et du poids moyens du fémur et des modifications de la masse et de la géométrie osseuses du fémur ont été observées chez la progéniture à la dose de 5 mg/kg/jour (expositions approximativement égales (AUC) chez les enfants âgés de 6 à 11 ans à la dose de 40 mg) et aux doses plus élevées. Les modifications des paramètres osseux étaient partiellement réversibles après une période de récupération.

Chez les animaux néonatals/juvéniles (rats et chiens), les toxicités étaient similaires à celles observées chez les animaux adultes, notamment des altérations gastriques, des diminutions de la masse des globules rouges, des augmentations des lipides, une induction enzymatique et une hypertrophie hépatocellulaire. Une incidence accrue de cellules principales éosinophiles chez les rats adultes et les rats néonatals/juvéniles, et une atrophie des cellules principales chez les rats adultes et les chiens néonatals/juvéniles, ont été observées dans la muqueuse de l’estomac lors d’études à doses répétées. Une récupération complète ou partielle de ces effets a été notée chez les animaux des deux groupes d’âge après une période de récupération.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques américains à court terme, les taux de guérison par EE chez les 107 patients âgés (≥65 ans) traités par PROTONIX étaient similaires à ceux observés chez les patients de moins de 65 ans. Les taux d’incidence des effets indésirables et des anomalies de laboratoire chez les patients âgés de 65 ans et plus étaient similaires à ceux associés aux patients âgés de moins de 65 ans.