PulmCrit- Dogmalyse toxicologique : le trou osmolal

Cela fait des années que je vérifie le trou osmolal sérique chez les patients ayant ingéré des produits toxiques. Cependant, le trou osmolal n’a pas encore résolu un cas pour moi. Il y a eu beaucoup de patients avec des écarts osmoliques élevés dus à l’urémie ou à l’acidocétose. Parallèlement, les cas d’intoxication à l’éthylène glycol ou au méthanol que j’ai rencontrés ont été diagnostiqués sur la base d’autres caractéristiques (par exemple, antécédents d’ingestion d’antigel, acidose du trou anionique, cristallurie).

Ceci soulève la question : Quelle est la performance du trou osmolal sérique ? S’agit-il d’un test fondé sur des preuves pour les patients intoxiqués ?

Théorie de l’écart osmolique sérique

L’osmolalité d’un liquide est la concentration de particules indépendantes dissoutes dans le liquide (y compris les ions positifs, les ions négatifs et les molécules non chargées). Dans le sang, l’osmolalité sera principalement constituée de sodium et de ses contre-ions, de glucose et d’urée. Par conséquent, l’osmolalité peut être estimée comme suit :

osmolalité estimée ~ 2 + Glucose + Urée

L’osmolalité d’une solution peut être directement mesurée en utilisant la dépression du point de congélation. L’écart osmolique est alors obtenu comme la différence :

l’écart osmolal = osmolalité mesurée – osmolalité estimée

l’écart osmolal = osmolalité mesurée – 2 – Glucose – Urée

L’écart osmolal représente la somme de toutes les osmoles non mesurées, par exemple les alcools tels que l’éthylène glycol et le méthanol. Afin de convertir les unités conventionnelles (mg/dL) en mM, cette formule s’exprime généralement comme suit :

écalage osmolique = osmolalité mesurée – 2 – Glucose/18 – BUN/2.8

Si l’on sait que le patient est intoxiqué par l’éthanol, la formule peut également être corrigée pour l’éthanol comme suit (où le glucose, l’azote uréique sanguin et l’EtOH sont mesurés en mg/dL):

écalage osmolique = osmolalité mesurée – 2 – Glucose/18 – azote uréique sanguin/2.8 – EtOH/4,6

L’écart entre théorie et réalité

Dans une solution idéale, chaque molécule resterait seule, augmentant ainsi l’osmolalité de la solution de la même valeur. Malheureusement, dans la réalité, certaines molécules vont se coller les unes aux autres (par exemple, une molécule positive et une molécule négative peuvent être maintenues ensemble par des forces électriques). Cela diminue l’osmolalité effective des molécules individuelles, car soudainement deux molécules ne contribuent qu’à une particule « effective » à la solution.

Par conséquent, la formule standard de l’osmolalité ci-dessus n’est pas une vérité mathématique, mais seulement une estimation approximative. Pour tenter de corriger cela, des dizaines d’équations ont littéralement été créées pour prédire empiriquement l’osmolalité en fonction de la chimie du sérum :

Quand ces nombreuses équations sont créées pour répondre à une seule question, cela signifie qu’aucune d’entre elles ne fonctionne réellement. À ce jour, il n’y a pas de consensus concernant l’équation qui est la meilleure (une nouvelle équation vient d’être publiée cette année !). Pour rendre les choses plus obscures, il n’y a pas non plus de consensus sur la limite supérieure d’un écart osmolal normal (>10 mOsm ? >15 mOsm ?).

Pour aggraver les choses, une même équation donnera des résultats différents selon les paramètres. Au fil du temps, une méthodologie plus récente a entraîné des changements dans les valeurs normales (figure ci-dessus). Les performances varient également entre les différents laboratoires (Kraut 2015). Cela pourrait expliquer pourquoi aucune équation unificatrice unique n’a encore été trouvée – il est peut-être impossible qu’une équation universelle existe un jour.

La prolifération des formules publiées pour l’osmolalité implique qu’aucune n’est robuste entre les laboratoires et dans le temps -Wilgen 2017

Les problèmes théoriques de la sensibilité

Comparent les éléments suivants :

La plupart des formules d’écart osmolique ont une valeur » normale » qui s’étend sur un intervalle de ~20 mOsm/L (par ex.g., de -10 à +10 mOsm/L ; Liamis 2017).
Un taux d’éthylène glycol >20 mg/dL est considéré comme potentiellement toxique et nécessitant un traitement antidote par fomépizole. Cela correspond à un déplacement osmolal de seulement ~3 mOsm.

Imaginez qu’un patient ait un taux d’éthylène glycol de 23 mg/dL. À moins que l’écart osmolal de base du patient ne soit du côté élevé (>7 mOsm/L), cette différence resterait cachée dans la plage normale de l’osmolalité sérique. En effet, si l’écart osmolal du patient était faible au départ (disons -8 mOsm/L), alors le patient pourrait acquérir un taux d’éthylène glycol >100 mg/dL malgré un écart osmolal normal.

Problèmes théoriques de spécificité

Le trou osmolal sera élevé par toute molécule non chargée dans le sang ou tout cation non sodique dans le sang. Le différentiel d’une osmolalité sérique élevée est large :

Élévation du taux d’alcools toxiques (éthylène glycol, méthanol, propylène glycol)
Élévation du taux d’alcools moins toxiques (éthanol, isopropanol)
Cétoacidose (y compris étiologie diabétique ou alcoolique)
Insuffisance rénale
Choc
Administration de mannitol, de produit de contraste ou d’immunoglobuline intraveineuse
Taux élevé d’ions positifs non sodiques (par ex.ex. hypermagnésémie, hypercalcémie, intoxication au lithium)
Pseudohyponatrémie (par exemple due à une hyperprotéinémie ou à une hyperlipidémie)

La plupart de ces troubles ne provoquent que des élévations modérées de l’écart osmolique sérique. Par conséquent, l’augmentation du seuil d’un écart osmolique anormal à >20-30 mOsm/L améliorerait sa spécificité pour l’ingestion d’alcool toxique. Cependant, cela détruirait la sensibilité.

Preuves : performance du lac osmolal sérique pour l’intoxication alcoolique toxique.

Il n’existe pas de grandes études prospectives évaluant la performance du lac osmolal pour détecter les alcools toxiques. Les meilleures preuves disponibles semblent être deux études rétrospectives, qui sont brièvement explorées ici.

Krasowski 2012

Il s’agissait d’une étude rétrospective basée sur les dossiers d’un seul hôpital entre 1996-2010. Les dossiers ont été obtenus à partir des patients qui ont reçu un panel d’éthanol volatile (qui consistait en des électrolytes simultanés, un niveau d’éthanol et une osmolalité sérique). L’écart osmolal a été calculé à l’aide de la formule ci-dessous. Les tableaux ont également été examinés pour la mesure directe des taux d’alcool toxique par chromatographie en phase gazeuse.

Osmolalité calculée = 2(Na) + Glucose/15,7 + BUN/2,8 + EtOH/3,83

Il est impossible de tirer une conclusion sur la sensibilité ou la spécificité de l’écart osmolal à partir de ces données. Très peu de patients ont bénéficié d’un dépistage définitif des alcools toxiques. Par exemple, la mesure des taux d’alcools toxiques nécessitait l’approbation du résident en pathologie, qui se basait en grande partie sur la présence d’un trou osmolal. Parmi les patients présentant un trou osmolal normal, seuls 55/20 151 (0,3 %) ont bénéficié d’un dépistage complet des alcools toxiques. On ne sait pas combien des 97,7% de patients restants auraient pu avoir une ingestion d’alcools toxiques non diagnostiquée.

Parmi les 341 patients présentant un écart osmolal >14 mOsm, les dossiers ont été examinés pour en déterminer la cause. Comme indiqué ci-dessous, seuls 58 de ces patients (17 %) ont finalement été diagnostiqués comme ayant subi une intoxication à l’éthylène glycol ou au méthanol. Cela suggère que l’écart osmolal pourrait avoir une spécificité assez faible (même avec un seuil relativement élevé de >14 mOsm).

Lynd 2008

Il s’agissait d’une étude rétrospective basée sur les dossiers de deux hôpitaux entre 1996 et 2002. On a obtenu les dossiers des patients qui ont reçu une mesure simultanée des électrolytes, de l’éthanol, de l’osmolalité, de l’éthylène glycol et du méthanol. La performance du gap osmolal a été testée à l’aide de deux équations (ci-dessous), en utilisant un seuil de >10 ou >20 mOsm/L.

Equation 1 : Osm = 2(Na) + glucose/18 + BUN/2.8 + EtOH/4,6

Equation 2 : Osm = 2(Na) + glucose/18 + BUN/2,8 + EtOH/3,68

131 patients ont été inclus, dont 20 avaient des taux d’éthylène glycol et/ou de méthanol supérieurs à un niveau nécessitant le fomépizole. La performance des différentes équations est présentée ci-dessous. Les deux équations ont produit des résultats statistiquement différents, montrant que le choix de l’équation a de l’importance.

Une des faiblesses de cet article est qu’il est rétrospectif. Le taux de détection des alcools toxiques est élevé (26%), ce qui suggère que les cliniciens étaient très sélectifs quant aux personnes à tester. Une telle sélectivité pourrait affecter les performances du test (par exemple, si les cliniciens évitaient de tester les patients atteints d’urémie, cela éliminerait les faux-positifs de l’étude et augmenterait la spécificité).

Utilisation de l’écart osmolal basée sur des preuves dans la pratique clinique

Examinons comment l’écart osmolal fonctionnera dans deux scénarios cliniques courants. Cette discussion utilisera le meilleur ensemble de performances de test rapporté par Lynd et al. (Équation #2 avec un seuil de >10 mOsm/L, donnant un rapport de vraisemblance positif de 1,68 et un rapport de vraisemblance négatif de 0.30).

Dépistage du patient intoxiqué indifférencié

Imaginez un patient présentant une intoxication indifférenciée, sans antécédents évocateurs d’une ingestion d’alcool toxique. La probabilité que ce patient présente une ingestion d’alcool toxique est faible. Krawsowski 2012 a détecté un alcool toxique chez 0,3% de ces patients (~1/300), ce qui est cohérent avec les données de toxicologie à grande échelle (Watson 2004).

Appliquer l’écart osmolal dans ce scénario aurait les résultats suivants:

Un écart osmolal normal diminue la probabilité à 0,09%, excluant une ingestion d’alcool toxique. C’est bien, mais ça ne nous aide pas vraiment. Personne ne s’attendait vraiment à ce que le patient ait une ingestion d’alcool toxique en premier lieu. Par conséquent, l’exclure n’affectera pas la gestion.

Un écart osmolal élevé augmente la probabilité post-test à 0,5 %. Par conséquent, un résultat positif a une probabilité écrasante (99,5 %) d’être un faux positif. Cela montre que le trou osmolal n’est pas assez spécifique pour être utilisé comme test de dépistage dans un groupe de patients à faible risque.

Les valeurs prédictives négatives et positives du trou osmol sont trop faibles pour recommander ce test pour dépister systématiquement l’ingestion de xénobiotiques -Charney AN et Hoffman RS, dans Goldfrank’s 10th edition.

Dépistage du patient intoxiqué à haut risque

Supposons maintenant qu’un patient se présente avec une intoxication et des antécédents évoquant une exposition toxique à l’alcool (par exemple, une probable ingestion d’antigel). Il y a de bonnes chances que ce patient ait une ingestion d’alcool toxique, peut-être ~50%. L’application de l’écart osmolal dans ce scénario aurait les résultats suivants :

Un résultat positif augmente la probabilité post-test d’exposition à l’alcool toxique à 63%. Cela ne change pas beaucoup les choses. Si l’appareil d’osmolalité était en panne, nous donnerions à ce patient du fomépizole et demanderions un taux d’alcoolémie toxique. Si nous détectons un écart osmolal élevé, notre gestion est exactement la même.

Un résultat négatif diminue la probabilité post-test d’exposition à l’alcool toxique à 23 %. C’est là que les choses se gâtent. Sur la base d’un écart osmolique normal, on pourrait être tenté de dire que l’alcool toxique a été » exclu » et que le fomépizole n’est donc pas nécessaire. Cependant, une probabilité de 23% d’ingestion d’alcool toxique est encore suffisamment élevée pour justifier l’administration de fomépizole. Il est donc possible qu’un écart osmolal normal soit faussement rassurant chez un patient présentant une forte probabilité pré-test d’ingestion d’alcool toxique.

Un trou osmolal « normal » n’exclut pas une exposition à l’alcool toxique et une extrême prudence est requise lors de l’interprétation d’un trou osmolal « normal » (même <5) lorsqu’il existe des indices d’une telle exposition tels que des antécédents d’ingestion, des symptômes classiques ou un trou anionique élevé. -Lepeytre 2017

L’avenir ?

Il existe une variété de tests innovants en cours de développement pour détecter le méthanol, l’éthylène glycol ou leurs métabolites toxiques. Par exemple, un test prometteur évalue l’éthylène glycol sur la base de sa réaction avec une enzyme bactérienne, la glycérol déshydrogénase. Des versions quantitatives et qualitatives de ce test au point de service sont actuellement disponibles pour un usage vétérinaire (Rooney 2016, Robson 2017).

Bien que l’écart osmolique sérique soit un mauvais test pour l’ingestion d’alcool toxique, la maladie elle-même est peu fréquente. Par conséquent, notre taux d’échec diagnostique est faible (peut-être ~1/1 000 patients intoxiqués). Un diagnostic manqué peut être dévastateur pour un patient individuel. Cependant, un faible taux d’erreur au sein d’une population de patients marginalisés ne suscitera pas beaucoup d’attention (1). Ainsi, il est possible que les vétérinaires continuent à nous surpasser sur ce diagnostic.

Il existe un désaccord concernant la meilleure formule pour calculer l’écart osmolal, et ce que devrait être la valeur seuil appropriée.
La plupart des patients présentant un écart osmolal élevé n’ont pas d’intoxication alcoolique toxique. Le trou osmolal peut être augmenté par de nombreux facteurs, notamment l’insuffisance rénale, l’acidocétose, le choc, les anomalies électrolytiques et les produits de contraste.
La performance du trou osmolal pour détecter les alcools toxiques varie largement en fonction de l’équation utilisée et des techniques de laboratoire. Une étude récente suggère qu’il pourrait avoir un rapport de vraisemblance positif de ~1,2-1,7 et un rapport de vraisemblance négatif de ~0,3-0,45.
Ces caractéristiques de performance sont inadéquates pour une large utilisation clinique, avec le potentiel de résultats faussement positifs et faussement négatifs fréquents.
L’utilisation du gap osmolal comme test de diagnostic des alcools toxiques est peu soutenue par les preuves disponibles. Si un nouveau test était développé avec ce niveau de soutien probant, il n’y a aucune chance qu’il obtienne l’approbation de la FDA.

Relié

Vous ne comprenez pas le trou osmolal (EMNerd) – Ce post explore certains aspects importants du trou osmolal qui ne sont pas couverts ici, y compris pourquoi il peut être faussement normal chez les patients présentant une présentation tardive après une ingestion toxique.

Notes

Si 1/1000 patients atteints de STEMI étaient manqués pour une raison quelconque, cela générerait probablement une panique généralisée, des poursuites judiciaires et le développement d’un nouveau dosage de troponine supersensible ou d’un ECG à 24 dérivations. Cependant, les patients intoxiqués sont souvent marginalisés et peu défendus, de sorte que ces diagnostics manqués sont moins susceptibles de susciter l’ire institutionnelle ou professionnelle.

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Josh est le créateur de PulmCrit.org. Il est professeur associé de médecine pulmonaire et de soins intensifs à l’Université du Vermont.