Discussion
Cette étude clarifie la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d’un médicament largement disponible en vente libre pour l’un des troubles les plus courants affectant les enfants. Étant donné que certains enfants utilisent actuellement ce médicament en vente libre, ces informations sont importantes afin d’optimiser son utilisation appropriée.
En général, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables à ceux trouvés dans les études chez les adultes et dans d’autres études chez les enfants. L’évaluation pharmacodynamique a mis en évidence une diminution rapide de l’acidité intragastrique débutant environ 30 min après l’administration, un effet maximal maintenu de 1 à 5 h après l’administration, puis un retour vers la ligne de base. Le retour vers la ligne de base après 5 h suggère l’utilité potentielle d’une administration plus fréquente que toutes les 12 h.
Le traitement par ranitidine par voie orale s’est avéré utile dans la pratique pédiatrique pour le traitement du reflux gastro-œsophagien et de l’ulcère gastro-duodénal, isolé ou en association avec d’autres troubles. 18-21 Les pédiatres peuvent recommander des doses d’ARH2 en vente libre, comme la ranitidine, 75 mg, chez les enfants comme traitement de première intention en raison des données exhaustives sur l’innocuité et l’efficacité des ARH2 sur ordonnance chez les adultes,8-11, 22 des données similaires mais plus limitées chez les enfants,7, 15-21, 23-25 une vaste expérience clinique avec ces médicaments chez les enfants, et la grande disponibilité, la simplicité d’administration et le coût raisonnable des doses en vente libre de ces médicaments.
Des études cliniques antérieures ont étudié le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique de la ranitidine chez les enfants en utilisant des doses variables, généralement basées sur le poids de l’enfant.15-18, 23-25 Une telle posologie peut être encombrante, nécessitant des formulations liquides malgré la capacité des enfants à avaler des comprimés.15 (De plus, des ajustements similaires basés sur le poids des ARH2 ne sont pas effectués systématiquement chez les adultes, qui reçoivent souvent une posologie standard qu’ils pèsent 40 kg ou 100 kg). La présente étude a été entreprise pour caractériser le profil pharmacocinétique et déterminer le profil du pH intragastrique qui se produit après l’administration d’une dose fixe de ranitidine, 75 mg (la forme posologique actuelle des comprimés en vente libre), chez des enfants âgés de 4 à 11 ans ayant reçu un diagnostic clinique de reflux gastro-œsophagien. Nous avons axé notre étude sur la dose fixe de 75 mg en comprimé parce qu’elle est facilement disponible, moins chère que les ARH2 sur ordonnance et suffisamment petite pour être avalée par un enfant. La connaissance de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de cette petite dose fixe de ranitidine peut aider les médecins à adapter la fréquence des doses pour contrôler les symptômes ou la maladie.
Le groupe d’âge a été choisi en raison de l’efficacité probable et de la pertinence de la posologie, de la capacité de la plupart des enfants de ce groupe d’âge à accepter des médicaments sous forme de comprimés de petite taille, et du besoin potentiel à long terme de médicaments (nécessitant simplicité et faible coût pour une observance optimale). Moins de 50 % des enfants qui continuent à souffrir de reflux après l’âge de 4 ans connaîtront une résolution spontanée, et beaucoup d’entre eux auront probablement besoin de décennies de prise en charge médicale.4, 6
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l’aide de méthodes non compartimentales standard. La dose moyenne administrée était de 2,7 mg/kg et variait de 1,5 à 5,2 mg/kg. Il y avait une certaine variabilité entre les sujets dans les paramètres pharmacocinétiques, même après normalisation en fonction du poids corporel, mais, à l’exception de trois sujets, les profils de la ranitidine à dose unique étaient similaires pour la majorité des sujets de cet essai. (Un sujet aberrant, un enfant pesant 14,4 kg, a reçu la dose orale la plus élevée basée sur le poids, soit 5,2 mg/kg ; le faible poids corporel engendre un faible volume de distribution et donc l’ASC élevée observée, la Cmax élevée et la faible clairance normalisée en fonction du poids).
Dans l’ensemble des patients de l’étude, pendant la phase d’absorption, les concentrations plasmatiques de ranitidine ont augmenté lentement pour atteindre la concentration plasmatique maximale à 2,5 h (Tmax) en moyenne. Ce paramètre et d’autres paramètres pharmacocinétiques de cette étude étaient largement comparables à ceux trouvés chez l’adulte et dans d’autres études chez l’enfant (tableau 2).14-18, 24-26 Dans l’étude pédiatrique la plus complète, réalisée par Blumer et al, 12 enfants âgés de 3 à 16 ans ont reçu une dose variable de ranitidine en utilisant à la fois des schémas intraveineux et oraux15. La dose orale a été calculée à partir de la dose intraveineuse pour donner une inhibition supérieure à 90 % de la sécrétion acide, qui s’est produite à une concentration sérique de 40-60 ng/mL, ce qui a conduit à suggérer une dose orale pédiatrique probablement efficace entre 1,25 et 1,90 mg/kg administrée toutes les 12 h.
Dans notre étude, il y avait également une bonne corrélation entre la concentration plasmatique médiane de ranitidine et le paramètre pharmacodynamique, l’élévation du pH intragastrique. Le pH gastrique s’élevait typiquement au-dessus de 4 lorsque la concentration plasmatique de ranitidine approchait 100 ng/ml, soit un peu plus que la concentration plasmatique efficace de ranitidine identifiée par Blumer et al.15 Des résultats similaires ont été rapportés par Mallet et al. chez de jeunes nourrissons souffrant de reflux gastro-œsophagien et ayant reçu 5 mg/kg de ranitidine.18 La présente étude a évalué le pH intragastrique comme mesure objective pour déterminer l’efficacité d’une dose fixe de ranitidine, 75 mg. Un contrôle efficace du pH intragastrique implique une réduction du reflux acide et un contrôle des symptômes de brûlures d’estomac. Sur la base de ces hypothèses, la plupart des sujets de notre étude auraient eu de bonnes réponses thérapeutiques. Les données pharmacodynamiques sont également cohérentes avec d’autres études menées avec la ranitidine chez les adultes11, 27 et chez les enfants18, 23
L’affaiblissement de l’effet pharmacodynamique après 5 h suggère qu’il pourrait y avoir des implications pour raccourcir l’intervalle de dosage par rapport à la norme de 12 h. Cet effet pharmacodynamique suggère qu’une période de dosage de 6 à 9 h pourrait fournir un contrôle plus efficace de l’acidité intragastrique, comme cela a également été suggéré dans les directives fondées sur des preuves pour la gestion du reflux gastro-œsophagien chez les nourrissons et les enfants, publiées par un groupe de consensus en gastro-entérologie pédiatrique5. D’autres études cliniques dans ce groupe d’âge, y compris celles mesurant le contrôle des symptômes, sont nécessaires pour confirmer cette suggestion.
L’expérience clinique dans le traitement du reflux gastro-œsophagien sévère chez les enfants1, 5-7, 18-21 suggère que, comme chez les adultes atteints de reflux sévère, une posologie plus élevée et/ou plus fréquente de ranitidine peut être nécessaire pour une réduction adéquate de l’acidité intragastrique et pour le contrôle des symptômes. La littérature publiée rapporte que la ranitidine, à raison de 5 à 10 mg/kg, administrée quotidiennement par voie orale (14,4 mg/kg par jour dans une étude21), divisée en deux ou trois doses, produit une amélioration symptomatique et endoscopique de l’œsophagite érosive chez les enfants.5, 7, 18-21
Le profil de sécurité de la ranitidine sur ordonnance a été bien caractérisé pendant près de deux décennies d’utilisation.22 Dans notre étude pédiatrique, la dose de 75 mg de ranitidine a été généralement bien tolérée. Bien que les événements indésirables n’aient été signalés que dans le groupe traité par la ranitidine, les événements les plus fréquents étaient ceux qui peuvent être induits par un jeûne prolongé, et sont survenus 4 h ou plus après l’administration du médicament à l’étude, lorsque les sujets avaient été soumis à un jeûne prolongé. Tous ces événements gastro-intestinaux étaient bénins, aucun n’a nécessité le retrait de l’essai, et chez seulement quatre sujets, l’investigateur a jugé que l’événement indésirable avait une possibilité raisonnable d’être lié au médicament à l’étude. Bien que les événements indésirables n’aient été signalés que par les sujets traités par la ranitidine, il y avait un rapport de 2 : 1 entre les sujets sous ranitidine et ceux sous placebo, et une petite population rend l’interprétation plus difficile.
De nombreux rapports de la littérature attestent de la sécurité relative de la ranitidine chez les adultes et les enfants, et soutiennent la conclusion que nos résultats d’événements indésirables étaient artefactuels. Dans une étude du profil de sécurité de la ranitidine utilisant une base de données de sécurité chez Glaxo, Mills et al. ont noté qu’il n’y avait pas de relation entre la dose quotidienne totale et la fréquence des événements indésirables.22 De plus, la majorité des essais cliniques pédiatriques avec la ranitidine ont rapporté peu d’effets secondaires ou de valeurs de laboratoire anormales. Socha et al. ont signalé trois effets indésirables (céphalées transitoires, épistaxis et bradycardie) chez 34 patients traités par la ranitidine orale, 50-150 mg deux fois par jour.20 Mallet et al., dans une étude portant sur 20 nourrissons âgés de 1 à 6 mois, ont signalé une augmentation transitoire de l’alanine aminotransférase chez un nourrisson.18 De Angelis et Banchini ont étudié 391 patients pédiatriques traités par la ranitidine pendant une période allant jusqu’à 5 ans;7 le seul effet indésirable signalé était un cas de somnolence grave accompagnée de symptômes neurologiques. De Giacomo et al. ont signalé la perte intermittente de la vision des couleurs, ainsi que des symptômes de confusion et d’agressivité, chez un enfant de 10 ans après 2 jours de traitement par 150 mg de ranitidine deux fois par jour.28 Blumer et al. ont signalé qu’aucun effet indésirable n’a été observé chez 12 enfants, âgés de 3 à 16 ans, traités par la ranitidine pendant 6 semaines.15
Dans l’ensemble, cette étude suggère une corrélation positive entre la concentration plasmatique de ranitidine et une diminution de l’acidité intragastrique chez les enfants de 4 à 11 ans. Les valeurs de demi-vie et de clairance indiquent que les enfants de 4-11 ans traitent une dose fixe de 75 mg de ranitidine de manière similaire aux adultes. La ranitidine, 75 mg, diminue substantiellement l’acidité intragastrique pendant 5-6 h. Sur la base de notre étude et d’autres, la ranitidine, 75 mg, semble être efficace et sûre pour une utilisation chez les enfants afin de contrôler les symptômes du reflux gastro-œsophagien, la fréquence d’administration étant ajustée pour assurer un contrôle optimal des symptômes.