2 Maladies liées à l’âge
Les rats de laboratoire sont sujets à un large éventail de maladies néoplasiques et non néoplasiques liées à l’âge, comme la plupart des mammifères vieillissants. En raison de l’utilisation des rats dans les études de cancérogénicité sur 2 ans, et comme modèles de gérontologie pour les humains, les maladies du rat gériatrique ont une importance particulière pour les professionnels des animaux de laboratoire. Le type, l’incidence et la gravité de ces lésions varient considérablement en fonction du stock ou de la souche de rat, du statut infectieux, de la manipulation expérimentale et des pratiques d’élevage, y compris la restriction alimentaire. Nous ne traiterons ici que quelques-unes des affections non néoplasiques les plus courantes, et nous encourageons les lecteurs à consulter la littérature scientifique, en commençant peut-être par ces excellentes revues pour obtenir des informations supplémentaires concernant la souche ou le stock particulier qui les intéresse (Boorman et al., 1990 ; Mohr et al., 1992). En outre, le National Toxicology Program Nonneoplastic Lesion Atlas disponible sur Internet à l’adresse <http://ntp.niehs.nih.gov/nnl/> ; constitue une excellente ressource (Cesta et al., 2014). Les affections néoplasiques font l’objet d’une section distincte dans ce chapitre.
La NPC est une importante maladie des reins des rats liée à l’âge et figure parmi les causes de décès les plus fréquentes chez les rats dans les études à vie. Les synonymes abondent, notamment » néphrose chronique progressive » et » néphropathie du vieux rat « . L’affection est plus fréquente chez les mâles que chez les femelles et est progressive, comme l’indique correctement son appellation (Hard et Khan, 2004). Les lésions brutes de la NPC sont observées pour la première fois chez les rats âgés de plus de 6 mois et sont caractérisées par des piqûres sur la surface corticale. En raison de la fibrose interstitielle corticale, l’ablation de la capsule rénale peut déchirer le parenchyme cortical. En s’aggravant chez les rats âgés de plus d’un an, la surface corticale devient de plus en plus irrégulière et peut développer des zones de pâleur. Au microscope, les changements glomérulaires sont caractérisés par un épaississement des membranes basales, un épaississement des touffes capillaires, des adhérences à la couche pariétale de la membrane de Bowman et une glomérulosclérose segmentaire (Short et Goldstein, 1992). Au fur et à mesure que la maladie progresse, de nombreux tubules, tant dans le cortex que dans la médulla, sont souvent dilatés et remplis de coulées protéiniques éosinophiles. Une hyperparathyroïdie secondaire peut survenir à la suite d’une atteinte fonctionnelle rénale dans les cas avancés, entraînant une minéralisation dystrophique généralisée. L’étiopathogénie du DPC est mal comprise et est probablement multifactorielle. Cependant, plusieurs des principaux facteurs contributifs ont été décrits (Barthold, 1996a ; Percy et Barthold, 2007). Premièrement, l’incidence rapportée varie selon la souche. Cela indique probablement au moins une certaine prédisposition génétique pour le développement de la NPC. Les rats Sprague-Dawley et F-344 ont des incidences élevées, tandis que les stocks Wistar et Long-Evans ont une incidence plus faible. Les incidences signalées sont toutefois difficiles à interpréter en raison des variations géographiques dans l’utilisation des différents stocks et souches (les rats Wistar ont été utilisés de manière plus prédominante en Europe, et les rats Sprague-Dawley aux États-Unis), ce qui pourrait conduire à ce que d’autres facteurs, tels que l’hébergement et le régime alimentaire, soient en fait à l’origine de ce qui semble être un changement lié à la souche. Par exemple, lorsque de nombreux rapports sur l’incidence de la NPC chez les rats européens ont été publiés, les rats étaient logés à cinq par cage, ce qui est connu pour entraîner une diminution de la consommation d’aliments et du gain de poids, par rapport à un logement individuel. Deuxièmement, le sexe est un facteur déterminant dans le développement de la NPC. Les rats mâles présentent une apparition plus précoce, une incidence plus élevée à tout âge donné et une plus grande gravité des lésions que les femelles. Troisièmement, le régime alimentaire est un facteur critique et c’est aussi le facteur qui se prête le mieux à des solutions de gestion. Il est maintenant clair qu’une restriction alimentaire modérée réduira considérablement l’incidence et la gravité du doryphore à tout âge donné, par rapport à une suralimentation ad libitum. On suppose que le mécanisme est le suivant : la suralimentation entraîne une augmentation prolongée du débit sanguin rénal et du taux de filtration glomérulaire (Gumprecht et al., 1993). Cette hyperfiltration provoque une hypertrophie glomérulaire, entraînant des déficits de filtration des macromolécules, des lésions mésangiales, une glomérulosclérose et une fuite de protéines. Quel que soit le mécanisme, cependant, une réduction de 25 à 30 % de l’apport calorique, par rapport à l’apport ad libitum, entraîne une diminution de l’incidence et de la gravité du NPC chez les rats femelles, et une diminution de la gravité du NPC chez les rats mâles, ainsi qu’une augmentation de la survie chez les deux sexes (Keenan et al, 1995).
La néphrocalcinose est définie comme le dépôt de phosphate de calcium dans le tissu rénal, bien qu’une variété de termes supplémentaires soient parfois employés pour refléter la localisation du minéral dans le cortex, la médulla, etc. Contrairement à la NPC, qui est plus fréquente chez les mâles, la néphrocalcinose est plus fréquente chez les rats femelles. Outre le sexe, l’incidence varie en fonction de l’âge et de la souche et peut apparaître chez les rats F-344 dès l’âge de 7 semaines. L’incidence chez les rats F-344 peut atteindre 50 %, alors qu’une incidence plus faible de 0 à 7 % est signalée dans les stocks de rats Sprague-Dawley et Wistar (Montgomery et Seely, 1990). Une incidence particulièrement élevée est observée chez les rats BDIX. L’incidence et la gravité de la néphrocalcinose peuvent être accrues par plusieurs manipulations alimentaires, notamment des niveaux élevés de calcium, des niveaux élevés de phosphore, des rapports calcium/phosphore faibles ou des niveaux faibles de magnésium (Percy et Barthold, 2007). Cependant, il n’est pas clair si les niveaux alimentaires de ces minéraux sont des facteurs déterminants dans l’incidence de fond de la néphrocalcinose. Histologiquement (Short et Goldstein, 1992), le dépôt minéral est observé le plus fréquemment à la jonction corticomédullaire, dans les cellules de la pars recta et des boucles fines de Henle, ainsi que dans la lumière de ces tubules.
L’urolithiase est la formation de dépôts minéraux au sein de l’urine, occasionnellement observés dans le pelvis rénal et/ou la vessie urinaire, plus fréquemment cette dernière. L’incidence de l’urolithiase est généralement faible, mais elle mérite une brève discussion pour deux raisons. Premièrement, les bouchons copulatoires (Percy et Barthold, 2007), des corps protéiques très fermes formés par les fluides séminaux, peuvent souvent être trouvés dans la vessie et l’urètre des rats mâles et sont parfois confondus avec des urolithes. Les bouchons copulatoires, en revanche, ne sont pas considérés comme des lésions. Deuxièmement, bien que les urolithes soient sporadiquement observés chez les rats vieillissants des deux sexes, leur détection chez les rats de moins de six mois indique généralement une infection bactérienne, les urolithes kystiques étant le plus souvent associés à une infection ascendante à E. coli ; les urolithes rénaux, rares chez les rats plus jeunes, sont plus souvent associés à une propagation embolique de l’infection. Les rats prédisposés aux infections des voies urinaires, comme le rat gras diabétique Zucker, peuvent présenter une incidence élevée, tout comme les rats atteints d’hydronéphrose. Les urolithes sont généralement du phosphate de calcium et de la struvite, bien que la détermination de la composition soit rarement utile.
La maladie myocardique chronique est une cause majeure de décès chez les rats mâles âgés de multiples souches, y compris Sprague-Dawley, lorsqu’ils sont nourris ad libitum (Keenan et al., 1995). Cette affection, souvent appelée cardiomyopathie ou cardiomyopathie chronique progressive, peut être observée dès l’âge de 3 mois. Grossièrement, le cœur est hypertrophié, avec parfois des stries pâles visibles. L’augmentation du poids du cœur est en bonne corrélation avec le degré de dommage observé à l’examen histologique. Au microscope (Lewis, 1992), on observe une nécrose des fibres myocardiques et une infiltration interstitielle de cellules mononucléaires. Plus tard dans l’évolution de la maladie, la fibrose peut être plus importante. De gros noyaux réactifs sont également observés dans les myofibres. Les sites myocardiques les plus fréquemment touchés sont les muscles papillaires et le septum interventriculaire. Comme pour la DPC, l’incidence de la cardiomyopathie chronique progressive peut être considérablement réduite à tout âge par une restriction alimentaire modérée, c’est-à-dire une réduction de 25 à 30 % de l’apport calorique total par rapport à des rats suralimentés ad libitum (Keenan et al., 1995).
Les modifications de la peau et du pelage chez les rats de laboratoire gériatriques sont souvent observées mais rarement rapportées, ce qui peut inquiéter l’observateur inexpérimenté. Le changement le plus courant est l’amincissement ou la perte de poils, notamment sur le dos (Elwell et al., 1990, 1992). Ce phénomène peut être observé chez n’importe quel stock ou souche, mais il est particulièrement fréquent chez le rat brun de Norvège. Les vieux rats albinos ont aussi parfois un aspect plus jaune, en raison de l’accumulation de sébum dans la peau. Les anneaux d’écailles recouvrant la queue augmentent en nombre avec l’âge pour atteindre 190 à 1 an (English et Munger, 1992). Par la suite, ils continuent à devenir plus proéminents et plus jaunis avec le temps. La matière jaunâtre qui s’accumule sur la queue et près de l’oreille peut aussi devenir noire avec le temps, probablement par oxydation et/ou action bactérienne. En outre, les rats mâles accumulent des foyers pigmentés bruns sur la peau, appelés écailles (Tayama et Shisa, 1994). Ces écailles peuvent se détacher et recouvrir une peau de couleur » normale « . Elles se trouvent sur le dos, avec quelques-unes sur la queue et le périnée. La formation des écailles est abrogée par la gonadectomie. La nature du pigment n’est pas claire, mais il peut s’agir d’un lipide oxydé ou d’acides aminés.
L’histiocytose alvéolaire est une découverte fortuite très fréquente dans le poumon de rats vieillissants de nombreux stocks et souches (Dungworth et al., 1992). Grossièrement, l’histiocytose alvéolaire est visible sous forme de foyers blancs à beige pâle, généralement d’environ 1 mm de diamètre, visibles à la surface de la plèvre. Les foyers peuvent s’étendre légèrement au-dessus de la surface pleurale dans un poumon non gonflé. Au microscope (Boorman et Eustis, 1990), des groupes d’alvéoles, souvent situés dans une zone sous-pleurale ou adjacents à une bronchiole terminale, contiennent un nombre accru de macrophages de grande taille, pâles et d’aspect spumeux. Parfois, des fentes de cholestérol peuvent être visibles dans les agrégats plus denses de macrophages, et une légère infiltration de lymphocytes peut être présente autour des vaisseaux adjacents, probablement en réponse aux médiateurs pro-inflammatoires libérés par les macrophages. L’histiocytose alvéolaire ne doit pas être confondue avec l’une des pneumonies virales du rat, car les animaux affectés sont séronégatifs, et tout infiltrat lymphoïde est léger et localisé dans les zones d’agrégation des macrophages. La cause de l’histiocytose alvéolaire n’est pas connue, mais elle n’est pas considérée comme infectieuse.