Le syndrome de la fièvre périodique, de la stomatite aphteuse, de la pharyngite et de l’adénite cervicale (syndrome PFAPA) est la cause la plus fréquente de fièvre périodique chez l’enfant et il a été décrit pour la première fois en1987 par Marshall et al . Il se caractérise par des épisodes de fièvre qui durent de 3 à 6 jours, avec une récurrence toutes les 3 à 8 semaines, associés à au moins un des trois principaux symptômes : stomatite aphteuse, adénite cervicale et pharyngite. La maladie se déclare habituellement avant l’âge de 5 ans et disparaît généralement à l’adolescence. Les patients sont asymptomatiques entre les épisodes et présentent une croissance normale. Les facteurs proposés pour contribuer à la pathogenèse sont l’infection, les réponses immunitaires anormales de l’hôte ou une combinaison des deux. Le syndrome PFAPA est une maladie à médiation immunitaire caractérisée par un dysfonctionnement des cytokines ; de plus, le fort regroupement familial suggère une origine génétique potentielle du syndrome. La présence de variants dans les gènes liés à l’inflammasome, principalement dans NLRP3 et MEFV, suggère un rôle possible de ces gènes dans la pathogenèse du PFAPA. Cependant, aucun de ces variants ne semble à lui seul pertinent pour l’étiologie de la maladie, ce qui suggère un fond oligénique ou polygénique.
A l’heure actuelle, le diagnostic du PFAPA est basé sur des critères cliniques (tableau 1), mais ces critères n’ont pas été validés dans une cohorte de patients. De plus, Gattorno et al. ont constaté qu’un nombre significatif de patients atteints de fièvres périodiques monogéniques répondaient également aux critères diagnostiques du syndrome PFAPA , soulignant la faible spécificité des critères de classification actuels. Par conséquent, les patients devraient être dépistés cliniquement ou génétiquement pour d’autres syndromes périodiques connus avant d’attribuer le diagnostic de PFAPA.
Le syndrome PFAPA a une histoire naturelle favorable. Il n’existe aucune preuve que le traitement médical puisse modifier l’issue, mais il peut être efficace pour traiter les épisodes (tableau 2). L’induction d’une rémission rapide des épisodes est importante pour améliorer la qualité de vie des patients et de leurs familles. Dans cet article, nous passons en revue les stratégies de traitement actuelles du PFAPA et ce que l’on sait de l’issue de ce syndrome.
Traitement symptomatique pendant les poussées
Les anti-inflammatoires non […]stéroïdiens et les antipyrétiques ont montré de mauvais résultats dans la résolution des symptômes du syndrome PFAPA. Les glucocorticoïdes sont très efficaces pour faire avorter les crises, mais les données sur l’efficacité de tout médicament préventif dans le PFAPA sont limitées.
Résolution rapide des poussées : glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes administrés par voie orale soulagent les symptômes du PFAPA de façon spectaculaire .
Une dose unique de prednisone (1 à 2 mg/kg) ou de bétaméthasone (0,1 à 0,2 mg/kg) administrée au début d’un épisode peut faire disparaître de façon spectaculaire les poussées de fièvre en quelques heures. La stomatite aphteuse, cependant, peut prendre plus de temps à se résorber. Si une dose n’est pas efficace pour induire la résolution de la poussée, une deuxième dose peut être administrée le jour suivant.
Dans la plus grande cohorte de PFAPA décrite jusqu’à présent, Hofer et al. ont constaté que 147 des 301 patients ont été traités par des corticoïdes. Ils ont observé une résolution rapide des épisodes de fièvre après une dose unique de stéroïdes chez 93/147 patients (63 %), tandis que 46 (32 %) ont présenté une réponse partielle et seulement 8 (5 %) étaient des non-répondants . Les données du registre EUROFEVER confirment l’utilisation généralisée des stéroïdes en cas de poussée de la maladie, 81 patients sur 92 étant traités au début des crises, et leur efficacité chez 73 patients (90 % des patients traités). Wurster et al. ont décrit une cohorte de 60 patients dans laquelle 44 patients ont été traités par des corticoïdes pendant les épisodes et le traitement a été efficace chez 37 (84 %) .
Tasher et al., dans leur série non contrôlée, ont décrit qu’une faible dose unique de prednisone (moyenne de 0,6 mg/kg par jour) était efficace pour résoudre rapidement l’épisode de fièvre dans un délai moyen de 10 h chez 51 des 54 patients PFAPA . L’efficacité d’une faible dose unique de prednisone a été confirmée dans une étude préliminaire réalisée par Yazgan et al, qui n’a pas montré de signification statistique dans l’efficacité entre une dose de 2 mg/kg/jour par rapport à une dose de 0,5 mg/kg/jour respectivement dans 40 et 46 crises fébriles PFAPA .
L’utilité des stéroïdes est limitée par le fait que l’intervalle entre les épisodes peut être raccourci dans 25-50 % des cas . En outre, l’administration de corticostéroïdes ne prévient pas les futures crises de fièvre. Les effets secondaires sont rares ; le plus fréquemment rapporté par Tasher et al. est l’agitation. Néanmoins, les parents des patients PFAPA sont souvent préoccupés par la possibilité d’effets secondaires systémiques, et ce fait peut entraîner une mauvaise observance.
Enfin, la réponse aux stéroïdes peut être utile pour distinguer les crises de PFAPA de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) ou d’autres syndromes de fièvre périodique héréditaire (HPF) et peut être utilisée comme un critère supplémentaire pour le diagnostic . En fait, la crise de HPF, à l’exception de la fièvre périodique associée au déficit en mévalonate kinase (MKD), ne présente généralement pas de réponse spectaculaire à une dose unique de stéroïdes comme le PFAPA.
Réduction de la fréquence des poussées : colchicine
Le mécanisme d’action précis de la colchicine dans la réduction de l’inflammation est inconnu. La colchicine se lie à la tubuline, formant un complexe tubuline-colchicine. Ce complexe peut modifier la structure et la fonction du cytosquelette, influençant ainsi la migration et l’adhésion des neutrophiles et des lymphocytes . La justification de l’utilisation de la colchicine comme traitement prophylactique du PFAPA repose principalement sur les similitudes cliniques et de laboratoire entre la FMF et le PFAPA et sur la longue expérience de ce médicament dans le traitement de la FMF. Pour ces raisons, lorsque la colchicine est efficace chez les patients atteints du PFAPA, un diagnostic alternatif de FMF doit être envisagé.
Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée de 6 mois, Aviel et al. ont montré une augmentation significative des intervalles entre les crises chez 8 patients atteints du PFAPA sous traitement à la colchicine par rapport à 10 patients traités uniquement avec des corticostéroïdes. Parmi les 18 patients traités, 8 étaient porteurs de mutations de la FMF ; 6/8 dans le groupe colchicine et 2/10 dans le groupe corticoïdes .
Padeh et al. ont décrit 10 patients atteints du PFAPA précédemment diagnostiqués comme des patients atteints de FMF ; 6 sur 10 étaient hétérozygotes pour une mutation du gène MEFV (M694V), mais présentaient des caractéristiques cliniques compatibles avec le PFAPA. La colchicine prescrite à ces patients n’a eu qu’un effet partiel et a été interrompue .
Dans une étude ouverte, Tasher et al. ont étudié l’efficacité du traitement par colchicine chez 9 patients atteints de PFAPA présentant des épisodes fréquents (intervalle ≤14 jours). Deux patients sur neuf étaient des hétérozygotes composés pour des mutations MEFV multiples mais présentaient des caractéristiques typiques du PFAPA. Le traitement par la colchicine a significativement augmenté l’intervalle entre les épisodes chez huit de ces patients .
Dusser et al. ont réalisé une étude rétrospective multicentrique dans laquelle ils ont examiné 20 patients PFAPA traités par la colchicine. La moitié des patients étaient hétérozygotes pour une mutation pathogène dans le gène MEFV. Les auteurs ont constaté que neuf patients n’ont pas eu plus ou ont souffert deux fois moins d’épisodes pendant le traitement à la colchicine. Aucune différence significative dans les variables démographiques/cliniques ou le taux de portage de la mutation MEFV n’a été trouvée entre les deux groupes (répondeur et non-répondeur).
En raison de la petite taille des échantillons, Aviel et Dusser n’ont pas trouvé de variables pouvant prédire la réactivité à la colchicine. En raison de la bonne réponse de la FMF à la colchicine, les patients atteints de PFAPA hétérozygotes pour les mutations MEFV pourraient mieux répondre à ce médicament, mais les différences de réponse à la colchicine entre les porteurs et les non-porteurs de la mutation MEFV n’ont pas été démontrées jusqu’à présent.
La colchicine est généralement bien tolérée. Les effets indésirables les plus fréquents de la colchicine sont gastro-intestinaux (environ 10 %). Cet effet peut être partiellement expliqué par l’induction ou l’aggravation de l’intolérance au lactose par ce médicament , bien que de multiples mécanismes puissent en être responsables.
Ces résultats suggèrent que la colchicine peut être un traitement de seconde ligne efficace pour prévenir les épisodes de fièvre fréquemment récurrents chez les patients atteints de PFAPA, en particulier si la prednisone diminue l’intervalle entre les épisodes.
Autres médicaments
La cimétidine, un antagoniste H2 commun, a des propriétés immunomodulatrices, inhibant la chimiotaxie et l’activation des cellules T. La cimétidine a été suggérée comme un traitement prophylactique efficace pour le PFAPA en 1992 par Feder . Thomas et al. ont rapporté une efficacité de 43 % de la cimétidine dans un groupe de 28 patients selon des données basées sur un rappel téléphonique. Wurster et al. ont constaté que dans leur cohorte, la cimétidine était efficace comme traitement symptomatique chez 6 patients sur 25 (26 %), tandis que chez les autres patients, le traitement était inefficace. Aucun des 92 patients atteints de PFAPA du registre EUROFEVER et aucun des 42 patients de la cohorte norvégienne n’a été traité par cimétidine, ce qui souligne le fait que, ces dernières années, ce traitement est moins prescrit. De plus, il n’y a pas d’essais contrôlés randomisés soutenant les avantages de la cimétidine à ce jour.
L’IL-1 joue un rôle central dans la pathogenèse du PFAPA, comme l’ont démontré Stojanov et al . Dans une petite cohorte de 5 enfants atteints du syndrome PFAPA, une dose unique d’anakinra, le deuxième jour de la fièvre, a amélioré de façon spectaculaire le tableau clinique et les paramètres de laboratoire . Cantarini et al. ont décrit le cas d’un homme de 27 ans résistant au traitement conventionnel (corticostéroïdes, colchicine et amygdalectomie) qui a été traité par injection sous-cutanée d’anakinra, avec une résolution complète des accès de fièvre. Malgré ces rapports intéressants, l’utilisation des bloqueurs de l’IL-1 pour le traitement du PFAPA est limitée à des cas sélectionnés en raison du manque à la fois d’essais randomisés ainsi que de couverture par les régimes de soins de santé.
La vitamine D a récemment attiré l’attention en tant que régulateur possible de l’inflammation en raison de la constatation que de faibles niveaux de vitamine D sont associés à certains troubles inflammatoires . Ces dernières années, deux études ont examiné un rôle possible de la vitamine D dans le syndrome PFAPA. Mahamid et al. ont trouvé une corrélation significative entre le syndrome PFAPA et la carence en vitamine D, démontrant une différence significative dans les niveaux de vitamine D entre 22 patients PFAPA et 20 sujets de contrôle. Stagi et al. ont confirmé cette découverte et ont démontré une réduction significative du nombre d’épisodes fébriles et une diminution de la durée moyenne des épisodes chez les patients après une supplémentation en vitamine D (400 UI de 25-hydroxyvitamine D par jour pendant l’hiver). Cependant, sur la base de ces données, il n’est pas possible de conclure que la vitamine D est efficace pour traiter ou prévenir le syndrome PFAPA, et des études prospectives sur de grandes cohortes de patients et des essais cliniques randomisés sont nécessaires.
Adénotonsillectomie
Le rôle de l’amygdalectomie dans le syndrome PFAPA reste controversé. En 1989, une première étude a rapporté l’efficacité de l’amygdalectomie chez 4 patients PFAPA . Par la suite, une grande variabilité du taux de réussite a été rapportée dans d’autres études. Dans un essai contrôlé randomisé, Renko et al. ont comparé l’efficacité de l’amygdalectomie par rapport à l’absence d’intervention chez 26 patients ayant reçu un diagnostic de syndrome PFAPA (14 ont subi une amygdalectomie et 12 ont été observés sans chirurgie). Le syndrome PFAPA s’est résolu immédiatement chez les 14 patients randomisés pour l’amygdalectomie ; en revanche, le syndrome s’est résolu spontanément dans les 6 mois chez 6/12 patients qui n’ont pas subi d’amygdalectomie. Cependant, dans cette cohorte, 50 % du groupe amygdalectomie et 77 % du groupe témoin présentaient une fièvre récurrente comme seul symptôme cardinal et ne remplissaient donc pas réellement les critères diagnostiques du PFAPA.
Garavello et al. ont réalisé un essai prospectif randomisé contrôlé avec 39 patients PFAPA ; 19 ont subi une adénotonsillectomie et 20 ont été traités par un traitement médical . Six mois après l’opération, la résolution des épisodes a été observée dans 12/19 cas (63 %) et, lors du suivi de 18 mois, ils ont observé une résolution complète des épisodes dans ce groupe en un an. Contrairement aux résultats de Renko et al, seul 1 patient du groupe témoin a présenté une résolution spontanée.
Une étude prospective de Licameli et al a évalué l’efficacité à long terme de l’adéno-tonsillectomie chez 102 patients atteints de PFAPA suivis plus de 6 mois après la chirurgie (moyenne 43 mois) : Quatre-vingt-dix-neuf ont connu une résolution complète immédiatement aſter la chirurgie et 1 après 6 mois. Sur les 2 patients restants, 1 a continué à avoir des épisodes de fièvre, tandis que 1 a fait l’objet d’un examen plus approfondi et a par la suite été diagnostiqué avec MKD .
Bien que d’autres rapports existent, une récente revue Cochrane souligne que seuls deux essais contrôlés randomisés, menés sur de petites cohortes de patients, démontrent l’efficacité de l’amygdalectomie dans le traitement des enfants atteints de PFAPA. De plus, ces études montrent des différences dans les résultats après la chirurgie, probablement dues à l’hétérogénéité de la population étudiée, au choix de critères diagnostiques différents, au type d’intervention différent (c’est-à-dire l’amygdalectomie par rapport à l’adénotonsillectomie) et au programme de suivi différent aſter la chirurgie. Il n’est pas prouvé que de combiner l’adénoïdectomie avec l’amygdalectomie peut améliorer le résultat, par rapport à l’amygdalectomie seule.
Considérant l’évolution favorable du PFAPA et les complications post-chirurgicales possibles, l’adénotonsillectomie devrait être proposée à des patients sélectionnés, par exemple lorsque l’intervalle entre les attaques est très court dans lequel la corticothérapie n’est pas appropriée.
Résultat
Le syndrome PFAPA est considéré comme une maladie autolimitée qui se résout généralement spontanément avant l’adolescence . La croissance et le développement des patients sont normaux et aucune conséquence à long terme n’a été décrite .
Wurster et al. ont suivi une cohorte de 59 patients pendant une période allant de 12 à 21 ans. Cinquante patients ont connu une résolution spontanée des symptômes sans rechute ; seuls 9 ont conservé les symptômes cardinaux typiques du PFAPA, bien que la fièvre ait été moins fréquente . Ils ont également observé une fréquence significativement plus élevée d’antécédents familiaux de fièvre périodique chez les patients présentant des symptômes persistants à l’âge adulte.
Dans une cohorte norvégienne, trente-sept enfants ont été suivis jusqu’à la résolution avec un suivi médian de 18,7 mois (intervalle 7,2- 75,7). L’âge médian au moment de la résolution était de 52,1 mois. Il est intéressant de noter que huit enfants ont connu une rechute après une période sans attaque fébrile de plus de 6 mois. La durée médiane des périodes sans crise précédant la rechute était de 20 mois .
D’autres études, avec un suivi plus court, ont rapporté une résolution spontanée chez seulement 20-32 % des patients .
Berkun et al. ont décrit une cohorte de 124 patients PFAPA, dont 65 présentaient une seule mutation MEFV. Les crises de PFAPA chez les porteurs du MEFV étaient plus courtes, par rapport aux patients sans mutations, et la fréquence de leurs crises et des aphtes oraux était également plus faible. Cela peut suggérer que les mutations des gènes responsables d’autres fièvres périodiques monogéniques peuvent modifier l’évolution de la maladie .
Comme l’ont montré différentes études, le PFAPA peut également avoir son début à l’âge adulte . À ce jour, aucune donnée sur les résultats à long terme n’est disponible pour les patients adultes diagnostiqués avec le syndrome PFAPA, on ne sait donc pas si les adultes atteints du syndrome PFAPA peuvent connaître une rémission clinique spontanée. D’après une revue de la littérature récente, l’amygdalectomie ne semble pas être une option valable chez ces patients. Certains rapports décrivent des patients adultes atteints du syndrome PFAPA ayant subi une amygdalectomie pendant l’enfance en raison d’une amygdalo-pharyngite fébrile récurrente, avec une période ultérieure sans maladie de plusieurs années. Ces résultats peuvent suggérer que l’amygdalectomie est efficace pour induire une rémission temporaire, mais que l’effet peut être transitoire.