Función de los agentes inotrópicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca sistólica (IC) es una enfermedad sistémica causada por la reducción de la contractilidad cardíaca. Aunque parecería lógico que esta enfermedad pudiera ser tratada con estrategias para mejorar directamente la contractilidad, las terapias inotrópicas en la población con IC han fracasado universalmente a la altura de sus expectativas. Paradójicamente, pueden conseguirse resultados favorables administrando fármacos que pueden reducir transitoriamente la contractilidad al tiempo que bloquean la estimulación neurohormonal. El éxito comprobado de este último enfoque, especialmente en combinación con el desfibrilador cardioversor implantable y la terapia de resincronización cardíaca, ha desviado nuestra atención de abordar la causa fundamental del problema: la contractilidad reducida. En esta actualización para el clínico, discutimos las opciones actuales para la terapia inotrópica en la IC, cuándo podría ser apropiado usar inotrópicos en pacientes con IC, y qué medidas se pueden tomar para mitigar sus riesgos mientras se maximiza el beneficio.

Caso 1: IC descompensada con oliguria

Un hombre de 68 años con diabetes mellitus tipo II y miocardiopatía isquémica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo, 25%) se presenta con disnea y aumento de la distensión abdominal a pesar del cumplimiento del tratamiento médico máximo, el cumplimiento de las restricciones de líquidos y sodio, y el desfibrilador cardioversor implantable y la terapia de resincronización cardíaca. Su creatinina ha aumentado de 1,3 a 2,1 y su nitrógeno ureico en sangre de 20 a 52. La frecuencia cardíaca es de 70 lpm, la presión arterial es de 95/56 mm Hg, y la presión venosa yugular es de 12 cm H2O, con ascitis y edema moderados. Usted decide ingresarlo en el hospital para un tratamiento adicional, incluyendo diuréticos de asa intravenosos. ¿Debe también suspender su β-bloqueante y comenzar con dobutamina?

Respuesta al caso: La mayoría de los pacientes ingresados con IC en Estados Unidos, incluso los que tienen disfunción sistólica, tienen una presión arterial normal y claramente no requieren inótropos. Por otra parte, el paciente descrito en este caso representa una población difícil en la que la IC aguda se asocia a un deterioro de la función renal (es decir, un síndrome cardiorrenal).1 No existe ningún ensayo controlado aleatorio amplio que respalde el uso de β-agonistas (p. ej., dobutamina) o inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., milrinona) en estos pacientes, incluso cuando la presión arterial sistólica es de 90 a 99 mm Hg. Por el contrario, estos tratamientos que estimulan el AMP cíclico (AMPc) se asocian a un mayor número de acontecimientos adversos durante la hospitalización y a un aumento de la mortalidad tras el alta, por lo que son de clase III (contraindicados) según las directrices de la American Heart Association/American College of Cardiology.2-8 Los efectos negativos de estos agentes son probablemente consecuencia de la fosforilación generalizada de las proteínas que manejan el Ca por el AMPc. Aunque esto proporciona inotropía al aumentar y sincronizar la liberación de chispas de Ca por parte de los acopladores distribuidos por toda la célula (Figura 1), también puede conducir a la sobrecarga de Ca del retículo sarcoplásmico (RS) y a la liberación espontánea de Ca en el citoplasma, desencadenando así arritmias.9 La estimulación del AMPc también se ha implicado en el remodelado inadaptado.10

Los betabloqueantes deben mantenerse en este paciente hemodinámicamente estable (una indicación de clase I)8 porque no hay pruebas de que la interrupción rutinaria de los betabloqueantes en este contexto sea beneficiosa.11,12 Los pacientes de este tipo suelen responder bien a los diuréticos de asa intravenosos (evitando los problemas de absorción de los diuréticos orales en el contexto del edema intestinal), con una mejora de la función renal a medida que se optimiza la precarga. En los pacientes que son realmente refractarios a los diuréticos, la nitroglicerina intravenosa o la ultrafiltración pueden ser útiles (Clase IIa).8 Aunque la nesiritida es otra alternativa de Clase IIa a los inótropos, se han planteado dudas sobre sus efectos negativos en la función renal.13 En los pacientes cuya función renal disminuye en respuesta a cualquiera de los tratamientos anteriores (empeoramiento del síndrome cardiorrenal), pueden ser necesarios los inótropos de forma transitoria para permitir una reducción de las presiones venosas de la aurícula derecha y del riñón para conseguir una diuresis eficaz y un alivio de los síntomas. Sin embargo, debe entenderse que la estimulación del AMPc supone un riesgo inmediato y a largo plazo para estos pacientes. Se ha defendido la dopamina en dosis bajas (renales) en este contexto, pero con escasos beneficios confirmados por los ensayos clínicos. Dado que la dopamina probablemente actúa aumentando el gasto cardíaco en lugar de aumentar selectivamente la perfusión renal,14 expone a los pacientes a los mismos riesgos que otros β-agonistas. Por último, si los β-bloqueantes se suspenden durante la hospitalización por descompensación aguda, deben reiniciarse una vez que el paciente se haya estabilizado con agentes orales.

Caso 2: Índice cardíaco muy bajo e hipertensión pulmonar

Una mujer de 52 años con miocardiopatía dilatada no isquémica y disfunción biventricular, fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 25% y regurgitación mitral moderada es remitida para evaluación de trasplante cardíaco. Aunque es ambulante, se queja de fatiga progresiva. La frecuencia cardíaca es de 95 lpm y la presión arterial de 86/60 mm Hg, que es su valor de referencia. La creatinina está estable en 1,4. Durante la evaluación, un catéter de flotación de la arteria pulmonar revela una presión de la arteria pulmonar de 65/28 mm Hg, una presión de cuña capilar pulmonar de 25 mm Hg, una presión de la aurícula derecha de 14 mm Hg y un gasto cardíaco de 2,4 (índice cardíaco, 1,4). La resistencia vascular sistémica es de 1822 dinas/s – cm-5. ¿Se debe iniciar un inotropo?

Respuesta al caso: No. Al igual que en el caso anterior, no está indicado un inotropo en ausencia de signos clínicos de hipoperfusión, a pesar de lo que parecen ser presiones pulmonares y gasto cardíaco alarmantes. Tanto el Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE)6 de pacientes con IC como el Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE)7 de pacientes con IC severa descompensada demostraron una mortalidad intrahospitalaria y a los 6 meses significativamente mayor, respectivamente, cuando los pacientes fueron tratados con dobutamina o milrinona en lugar de vasodilatadores. La reducción de la poscarga y la precarga con nitroprusiato intravenoso y furosemida, seguida de la transición a un régimen oral, puede conducir a un beneficio tanto a corto plazo como sostenido en la hemodinámica y la reducción de la regurgitación mitral.15,16

Caso 3: Shock y terapia inotrópica paliativa

Un hombre de 70 años con cáncer de próstata avanzado y miocardiopatía isquémica y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 18% es llevado a urgencias tras 2 episodios de casi síncope. Está somnoliento y se duerme durante la entrevista. Recibe dosis muy bajas de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y no toleró un β-bloqueante como paciente externo debido a su baja presión arterial. Su creatinina basal es de 1,8. Su ritmo cardíaco es de 70 lpm, y la presión arterial es más baja de lo habitual, 72/55 mm Hg. Su tórax está despejado y la presión venosa yugular es normal. Presenta soplos de regurgitación mitral y tricuspídea y un S3. Sus extremidades están frías con un edema mínimo y está oligúrico. ¿Debe iniciar un inotropo?

Respuesta al caso: Sí. El shock cardiogénico con disfunción orgánica es una indicación de clase I para la terapia inotrópica temporal para apoyar la perfusión mientras se administra la revascularización u otras terapias definitivas.8 Desafortunadamente, este paciente no es candidato a trasplante de corazón debido a su malignidad. En algunos pacientes, resulta difícil o imposible retirar los inótropos debido a la dependencia de la presión arterial o la perfusión renal del apoyo inotrópico continuado. Si estos pacientes no son candidatos a un trasplante de corazón o a una asistencia mecánica, se ha llegado a aceptar la prescripción de infusiones de inótropos a largo plazo en régimen ambulatorio, normalmente dobutamina o milrinona, únicamente como medida paliativa (una indicación de clase IIb).8 Estas infusiones permiten que los pacientes sean dados de alta a su domicilio sin síntomas congestivos y, en un pequeño porcentaje de pacientes, el inótropo puede ser retirado de forma ambulatoria. Hay que informar a los pacientes y a sus familias, a veces en consulta con especialistas en medicina paliativa, de que el tratamiento inotrópico no es curativo y puede aumentar el riesgo general de muerte. Muchos pacientes aceptarán este riesgo a cambio de la oportunidad de abandonar el hospital y pasar el tiempo que les queda en casa.

Datos no aleatorios y retrospectivos de pequeños estudios han sugerido que los inhibidores de la fosfodiesterasa como la milrinona podrían estar asociados con una vasodilatación pulmonar superior, una evolución clínica más estable y menos «tolerancia» a los inótropos que la dobutamina; sin embargo, la eficacia hemodinámica, el potencial arritmogénico y los resultados de los pacientes tratados con dobutamina y milrinona son similares.17,18 La titulación de la milrinona también es más difícil debido a su vida media más larga. Por otra parte, varios estudios pequeños han demostrado que los betabloqueantes son bien tolerados cuando se añaden al tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa y pueden presagiar un beneficio para la supervivencia.19,20 Por lo tanto, puede ser razonable añadir uno de los β-bloqueantes aprobados para la IC si el paciente requiere milrinona continua.

Caso 4: Ingresos recurrentes por IC

Un hombre de 62 años con miocardiopatía isquémica y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 30% es visto en seguimiento tras su segunda hospitalización por IC este año. A pesar de la adherencia a la medicación máxima y la restricción estricta de sodio y líquidos, sigue quejándose de fatiga por esfuerzo. ¿Debe añadir digoxina a su régimen ambulatorio?

Respuesta al caso: Sí. A diferencia de los β-agonistas, la digoxina no se ha asociado a un empeoramiento de la supervivencia o a una remodelación inadaptada, posiblemente porque la digoxina no activa las vías asociadas a la proteína G. En su lugar, la digoxina carga el RS con Ca al bloquear la ATPasa sodio-potasio (Na-K), elevando el sodio intracelular y reduciendo así el flujo de Ca mediante el intercambio sodio-calcio.21 El ensayo del Digitalis Investigation Group (DIG) demostró que, aunque la digoxina no aportó ningún beneficio en cuanto a la mortalidad en comparación con el placebo, redujo la frecuencia de las hospitalizaciones por IC.22 La falta de beneficio en cuanto a la mortalidad se debió en parte a un aumento de las muertes por arritmias, lo que es coherente con la sobrecarga de Ca del RS. En el ensayo Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme (RADIANCE) se observó que la interrupción de la digoxina en pacientes con una fracción de eyección baja e IC provocaba un empeoramiento de la IC.23 Las directrices actuales de la Asociación Americana del Corazón/Colegio Americano de Cardiología clasifican el uso de digoxina como IIA en pacientes con síntomas actuales o previos de IC y fracción de eyección ventricular izquierda reducida para disminuir las hospitalizaciones por IC.8 Es importante que los niveles de digoxina se mantengan entre 0,5 y 1,0 ng/mL. Este nivel objetivo más bajo puede reducir los efectos adversos de la digoxina al tiempo que preserva sus beneficios. Es importante recordar que la digoxina no proporciona ningún beneficio en cuanto a la mortalidad; por lo tanto, no es en absoluto un sustituto del bloqueo neurohormonal.

Futura terapia inotrópica

Sensibilizadores del Ca del miofilamento

Los sensibilizadores del Ca están diseñados para mejorar la contractilidad mediante el aumento de la unión del Ca a la troponina C. Uno de estos sensibilizadores, el levosimendán, ha sido bien estudiado. Aunque el estudio Levosimendan Infusion Versus Dobutamine in Severe Low-Output Heart Failure (LIDO) sugirió que el levosimendan era más eficaz que la dobutamina con menos efectos adversos,24 el reciente ensayo controlado y aleatorizado Survival of Patients With Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support (SURVIVE) no encontró un beneficio significativo del levosimendán sobre la dobutamina en pacientes con IC aguda y fracción de eyección <30%.25 Esto puede deberse en parte a las propiedades de inhibición de la fosfodiesterasa del levosimendán. En la actualidad, levosimendan no está aprobado en los Estados Unidos, pero está disponible en Europa.

Otras terapias

La Istaroxima es un fármaco en investigación que bloquea la Na-K ATPasa para elevar los niveles de sodio intracelular como la digoxina, pero que también estimula la SERCA en el SR como un inotropo mediado por el AMPc. Un estudio inicial (A Phase II Study to Assess the Hemodynamic Effects of Istaroxime, a Novel Lusinotropic Agent, in Patients Hospitalized With Worsening Heart Failure and a Reduced Left Ventricular Systolic Function) sugirió un beneficio hemodinámico26 , pero se retiraron dos ensayos de fase I más amplios cuya inscripción estaba prevista para 2009. La hormona del crecimiento puede mejorar los transitorios de Ca27 pero ha tenido resultados variables en los estudios clínicos.28 La hormona tiroidea ha demostrado en modelos animales que mejora las proteínas que manejan el Ca y que participan en la liberación de calcio inducida por el calcio, y pequeños ensayos clínicos no aleatorios han sugerido una eficacia con efectos secundarios mínimos.29,30 Sin embargo, los resultados no se han estudiado en un gran ensayo controlado aleatorio. El fitofármaco extracto de crataegus (espino) eleva el Ca intracelular, prolonga el potencial de acción y puede mejorar la capacidad de ejercicio en la IC leve. Aunque se utiliza ampliamente en Europa por los pacientes con IC como remedio «natural», un ensayo aleatorizado ha demostrado recientemente que no aporta ningún beneficio.31 Los inótropos actuales y en investigación se resumen en la Tabla, y en la Figura 2 se ofrece un algoritmo para el uso adecuado de los inótropos en la IC.

Los inótropos están claramente indicados en el shock cardiogénico, pero también siguen utilizándose en la IC descompensada, especialmente cuando los pacientes tienen una presión arterial límite o no responden a los diuréticos de asa y los vasodilatadores. Sin embargo, no hay datos que demuestren un beneficio en los resultados de los inótropos en la población con IC, probablemente debido a la proarritmia y al remodelado inadaptado. Los futuros tratamientos inotrópicos deberán diseñarse teniendo en cuenta estos problemas. Un enfoque es aumentar la eficiencia del acoplamiento excitación-contracción (es decir, sincronizar las chispas de Ca) sin aumentar la carga de Ca.32 Hasta entonces, el bloqueo neurohormonal y los vasodilatadores deben seguir siendo nuestras terapias preferidas.