El partido nació de la hostilidad a la esclavitud. Ya en 1820, el Congreso estadounidense había acordado el Compromiso de Missouri, según el cual Missouri entraba en la Unión como estado esclavista, pero la esclavitud estaba prohibida en cualquier otro lugar de la Compra de Luisiana al norte de los 36º 30′. Sin embargo, en 1854 este principio se vio amenazado por la Ley Kansas-Nebraska, según la cual los habitantes blancos de los dos territorios debían decidir por referéndum si la esclavitud se permitía allí o no. En los estados del norte había numerosos estadounidenses que desaprobaban la esclavitud, entre ellos muchos whigs y demócratas del norte, así como los Free Soilers, que habían surgido de la preocupación por la posible introducción de la esclavitud en el territorio adquirido a México en la década de 1840. Con el lema «Tierra libre, libertad de expresión, trabajo libre y hombres libres», el Partido de la Tierra Libre había presentado sin éxito a Martin Van Buren como candidato a la presidencia en 1848.
Los Free Soilers se unieron ahora a los Whigs y a los Demócratas del norte para formar un nuevo partido político completamente norteño. El impulso original surgió de las reuniones improvisadas «anti-Nebraska» en los estados del noroeste de Wisconsin y Michigan para discutir qué hacer si se aprobaba la Ley Kansas-Nebraska. Las reuniones no sólo se oponían a la esclavitud, sino que exigían la apertura del Oeste a los pequeños propietarios y la construcción de ferrocarriles. En febrero, una reunión en Ripon, Wisconsin, resolvió formar un nuevo partido y un abogado local llamado Alvan E. Bovay sugirió el nombre de Republicano por sus ecos de Thomas Jefferson. En Michigan hubo reuniones en Kalamazoo, Jackson y Detroit, y tras la aprobación de la Ley en mayo, el nuevo partido se fundó formalmente en Jackson en julio. Una figura destacada fue Austin Blair, un abogado del Free Soiler que era fiscal del condado de Jackson. Ayudó a redactar la plataforma del nuevo partido, fue elegido para el senado estatal con colores republicanos ese año y se convertiría en gobernador de Michigan en 1860.
Mientras tanto, en Illinois, otro abogado, un whig llamado Abraham Lincoln, se había declarado en contra de la esclavitud y de la Ley Kansas-Nebraska. En un discurso pronunciado en Peoria en octubre de 1854 dijo: «Ningún hombre es lo suficientemente bueno como para gobernar a otro hombre sin su consentimiento». Proclamó que la esclavitud era «una injusticia monstruosa» y una violación de la Declaración de Independencia, y durante un tiempo estuvo a favor de transportar a los ex esclavos de vuelta a África. El nuevo partido se extendió rápidamente a los demás estados del norte, donde desplazó a los whigs como principal oposición a los demócratas.
La esclavitud no era el único problema. Los norteños solían despreciar a los negros, pero la aversión a la esclavitud formaba parte de la creencia en unos Estados Unidos en los que cada hombre era libre de hacerse una buena vida con su propio esfuerzo. Ya en las elecciones de 1854 los republicanos obtuvieron la mayoría en la Cámara de Representantes. Dos años más tarde, el partido presentó su primer candidato presidencial, el célebre explorador del oeste John C. Fremont, que obtuvo once estados. La convención del partido de 1860, celebrada en Chicago, eligió a Lincoln como candidato y a Hannibal Hamlin, de Maine, antiguo demócrata, como compañero de fórmula. Las alas norte y sur del Partido Demócrata presentaron candidatos rivales, lo que permitió a los republicanos entrar con los votos electorales de todos los estados del norte. Desde entonces y hasta 1932, de las diecisiete elecciones presidenciales los republicanos sólo perdieron cuatro, dos de ellas contra Grover Cleveland y Woodrow Wilson. Ningún partido político nuevo ha ganado una elección presidencial estadounidense desde 1860.