3.5 CST-IV: Microbiomas Lactobacillus-Depauperados
La microbiota CST-IV está delineada por su estado Lactobacillus-depauperado y está asociada con el crecimiento de anaerobios facultativos y estrictos incluyendo Aerococcus, Atopobium, Corynebacterium, Dialister, Eggerthella, Finegolida, Gardnerella, Megasphaera, Mobiluncus, Peptoniphilus, Prevotella, Sneathia y Streptococcus spp. (Ferris et al, 2004, 2007; Ravel et al., 2011; Srinivasan & Fredricks, 2009; Verhelst et al., 2004; Verstraelen et al., 2009; Zhou et al., 2004, 2007). De ellos, el género monoespecífico Gardnerella (G. vaginalis) ha acaparado mucha atención en los últimos 60 años desde que fue identificado como el probable agente causal de la VB por Gardner & Dukes (1954). La comprensión del papel de G. vaginalis en la VB se ha visto dificultada por los hallazgos de que esta bacteria puede aislarse de la vagina del 58%-68% de las mujeres que carecen de signos o síntomas de la enfermedad (Sautter & Brown, 1980; Totten, Amsel, Hale, Piot, & Holmes, 1982) y detectarse en el 33%-50% de los análisis del gen 16S rRNA (Ravel et al., 2011; Yeoman et al., 2010), incluyendo todos los CST (Ravel et al., 2011). Al menos una parte de esta variación puede deberse a la variación del potencial patógeno entre las cepas de G. vaginalis. A pesar de representar una única especie, el cribado de varias actividades enzimáticas reveló que existen entre 8 y 17 biotipos dependiendo de las actividades examinadas (Benito, Vázquez, Berrón, Fenoll, & Sáez-Neito, 1986; Piot et al., 1984) y que estos biotipos tienen diferentes relaciones con la enfermedad (Briselden & Hillier, 1990). Los análisis genómicos comparativos posteriores han apoyado al menos cuatro grupos distintos que parecen estar aislados genéticamente (Ahmed et al., 2012). Dos estudios que comparan los genomas de los aislados de G. vaginalis del grupo 4 obtenidos de individuos asintomáticos con los aislados de individuos sintomáticos de VB revelaron variaciones en el contenido de los genes y en las composiciones de las secuencias de los genes de virulencia conocidos (Harwich et al., 2010; Yeoman et al., 2010). Estas incluyen diferencias correspondientes a una mayor adherencia a las células epiteliales, agregación y formación de biofilm de los aislados de BV (Harwich et al., 2010). Los aislados obtenidos de individuos de BV sólo parecen capaces de degradar y utilizar la mucina (Yeoman et al., 2010), un marcador de virulencia potencialmente clave (McGregor et al., 1994; Roberton et al., 2005). Dado que la secuenciación del gen 16S rRNA no puede distinguir fácilmente entre los organismos potencialmente patógenos y los no patógenos de G. vaginalis o A. vaginae, estos datos deben utilizarse con precaución cuando se intenta predecir un estado vaginal «no saludable» (Gajer et al., 2012; Hyman et al., 2005; Ravel et al., 2011; Stoyancheva et al., 2014). Gajer et al. (2012) han demostrado que los individuos pueden mostrar una microbiota vaginal CST-IV persistente sin la aparición de la enfermedad. Sin embargo, incluso en ausencia de signos y síntomas de enfermedad, no está claro que el CST-IV pueda considerarse un estado «saludable». La microbiología de la CST-IV y su fuerte relación correlativa con los criterios de puntuación de Nugent, a menudo empleados (Nugent et al., 1991; Ravel et al., 2011), sugieren que muchos estudios que describen una VB asintomática, o que no miden los signos y síntomas clínicos de la enfermedad, pueden estar describiendo a individuos con CST-IV. Los estudios que se centran en la VB asintomática han demostrado que está asociada a varias morbilidades reproductivas y ginecológicas (Gibbs, 2007), mientras que los que se basan totalmente en los criterios de Nugent han difuminado la línea de si las morbilidades asociadas a la VB están relacionadas con su manifestación clínica o con un estado de depauperación de Lactobacillus.
Desde que se definió en 2011, la microbiota CST-IV se ha asociado a una miríada de morbilidades clínicas adversas. En una serie de estudios de base molecular, la microbiota CST-IV se ha asociado con la infección por T. vaginalis (Brotman et al., 2012), la atrofia vulvovaginal (Brotman, Shardell, Gajer, Fadrosh, et al., 2014), la infección por VPH de alto riesgo (Dareng et al., 2015), una tasa de remisión lenta del VPH (Brotman, Shardell, Gajer, Tracy, et al., 2014) y un aumento de la gravedad de la NIC (un precursor del cáncer cervical invasivo), independientemente del estado del VPH (Mitra et al., 2015). Las mujeres con microbiota CST-IV tienen, según se informa, mayores concentraciones de IL-6 en el fluido cervical (de 2 a 2,5 veces) y mayor incidencia de invasión microbiana de la cavidad amniótica, infección intraamniótica y corioamnionitis histológica (Kacerovsky et al., 2015). Las mujeres posmenopáusicas tienen predominantemente la microbiota CST-IV (Brotman, Shardell, Gajer, Fadrosh, et al., 2014), y entre estas mujeres, este CST se ha asociado con signos de atrofia vulvovaginal. Específicamente, las mujeres que fueron diagnosticadas clínicamente con atrofia vulvovaginal leve o moderada tienen 25 veces más probabilidades de ser clasificadas como CST-IV frente a CST con predominio de L. crispatus (Brotman, Shardell, Gajer, Fadrosh, et al., 2014).
Es nuestra opinión que el CST-IV probablemente representa un estado vulnerable que es más susceptible a la infección por agentes capaces de provocar VB sintomática, u otra enfermedad ginecológica. Sin embargo, lo que complica aún más la cuestión es que el CST-IV puede estratificarse en dos subgrupos, el CST-IVa y el CST-IVb (Brotman, Shardell, Gajer, Fadrosh, et al., 2014; Gajer et al., 2012), que también son evidentes cuando se utilizan marcadores genéticos microbianos alternativos (Albert et al., 2015), y estos subgrupos pueden tener diferentes relaciones con la enfermedad. Las mujeres con una microbiota CST-IV presentan el pH vaginal más alto de todas las CST (Ravel et al., 2011), y se ha planteado la hipótesis de que, además de la depauperación de Lactobacillus spp., el aumento de determinadas aminas biogénicas (BA) puede contribuir a esta observación. Los estudios metabolómicos han demostrado que el CST-IV presenta aumentos característicos en varias BAs, incluyendo la cadaverina, la putrescina y la agmatina, en comparación con las mujeres con CST dominante de Lactobacillus (Nelson et al., 2015). Las altas concentraciones de los BAs putrescina y cadaverina, junto con la trimetilamina se han asociado con el mal olor característico de la VB (Srinivasan et al., 2015; Wolrath, Boren, Hallen, & Forsum, 2002; Yeoman et al., 2013). La mayoría de los BA, con la excepción de la espermina y la espermidina, se producen a través de reacciones específicas de descarboxilación de aminoácidos e implican el consumo de iones de hidrógeno y la consiguiente reducción de la acidez intracelular y extracelular (Kanjee & Houry, 2013; Nelson et al., 2015). Aunque las células del huésped son capaces de producir putrescina, espermina y espermidina, que desempeñan funciones en la regulación inmunitaria, el metabolismo de los lípidos, la estabilización de los ácidos nucleicos y la división celular, otros BA son exclusivamente de origen microbiano (Pegg, 2009). Se ha descrito ampliamente la producción de putrescina, cadaverina y agmatina, que son utilizadas por varias bacterias para la resistencia al estrés ácido y pueden proteger a E. coli a un pH de 2,5 (Large, Walk, & Whittam, 2005). Un examen genómico exhaustivo de las bacterias vaginales más frecuentes indica que la capacidad de producir BAs se limita a un puñado de especies que se asocian principalmente con la CST-IV y la VB. Entre ellas se encuentran miembros del género Mobiluncus, incluyendo M. mulieris y M. curtisii, que pueden producir trimetilamina (Cruden & Galask, 2009). Se ha visto que estas especies de Mobiluncus producen trimetilamina a través de la reducción del óxido de TMA o débilmente a través de la reducción de la colina (Cruden & Galask, 2009). Además, se ha demostrado que el parásito vaginal, T. vaginalis, codifica una ornitina descarboxilasa, necesaria para la producción de putrescina, espermina y espermidina (Yarlett, Goldberg, Moharrami, & Bacchi, 1993). En consecuencia, los niveles elevados de TMA y putrescina se han asociado con el diagnóstico de VB y con la tricomoniasis (Sobel, Karpas, & Lorber, 2012). Sobre la base de sus observaciones, Nelson et al. (2015) plantean la hipótesis de que estos BA pueden reducir la acidez vaginal y, por lo tanto, disminuir la barrera primaria para el crecimiento de patógenos y/o impactar directamente en el crecimiento de Lactobacillus spp. vaginales, mientras que favorecen a las bacterias asociadas a la CST-IV.