L’avvento degli inibitori della tirosin-chinasi (TKIs) ha inaugurato una nuova era nella gestione dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+ ALL). Anche se, come gruppo, questi inibitori hanno portato a una delle terapie mirate di maggior successo nella leucemia, Ph + ALL rimane ancora una malattia formidabile. A differenza della leucemia mieloide cronica (CML) dove i TKI portano a risposte drammatiche e durature come agenti singoli, la biologia della Ph+ ALL è molto più complessa e le terapie aggiuntive sono obbligatorie. Queste possono includere corticosteroidi, chemioterapia, terapie basate su anticorpi o, addirittura, trapianto allogenico di cellule ematopoietiche. Chiaramente, ci sono altri geni o mutazioni che influenzano l’esito di Ph+ ALL. Anomalie cromosomiche aggiuntive sono comuni nell’ALL Ph+ e hanno un impatto variabile sulla prognosi; alcune avverse, altre meno. Le alterazioni genomiche sono emerse nell’ultimo decennio e hanno aumentato la nostra comprensione dei meccanismi di resistenza e delle diverse risposte alla terapia. In questa rassegna, queste aberrazioni genetiche saranno considerate in dettaglio. Inoltre, le innovazioni nella pratica attuale – compreso l’uso di terapie immunologiche – saranno esaminate attentamente. Per la prima volta in decenni, l’imperativo a lungo sostenuto che richiede un trapianto allogenico per un approccio curativo nell’adulto Ph+ ALL viene ora messo in discussione e sono in corso studi clinici per risolvere questo problema. Tuttavia, nonostante molti progressi negli ultimi due decenni, sia nella biologia che nella terapia della Ph+ ALL, questa malattia rappresenta ancora una sfida avvincente e molto rimane da superare.