Agopuntura manuale per l’atrofia ottica: A Systematic Review and Meta-Analysis

Abstract

Obiettivi. Questa revisione sistematica mira a valutare criticamente l’efficacia dell’agopuntura manuale per l’atrofia ottica. Otto database inglesi e cinesi, tra cui Cochrane Library, EMbase, PubMed, Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Database, China Science and Technology Journal Database (VIP), e Chinese Biomedical Literature Database (CBM), così come gli studi in corso registrati nella WHO International Clinical Trials Registry Platform, sono stati ricercati per identificare gli studi randomizzati controllati (RCT) ammissibili che studiano l’agopuntura manuale per l’atrofia ottica rispetto ai soli farmaci. La qualità delle prove è stata valutata utilizzando lo strumento di rischio di distorsione della Cochrane Collaboration. La meta-analisi è stata eseguita utilizzando Review Manager versione 5.3. Nove studi sono stati identificati e inclusi per la meta-analisi. La meta-analisi ha mostrato differenze significative a favore dell’agopuntura manuale o dell’agopuntura manuale più farmaci rispetto ai soli farmaci nelle seguenti misure di risultato: acuità visiva (MD = 0,18, 95% CI , P < 0,00001), sensibilità media del campo visivo (MD = 2.11, 95% CI , P < 0.00001), il periodo latente di P-VEP100 (MD = -6.80, 95% CI , P < 0.00001), l’efficacia totale (264 occhi) (OR = 3.22, 95% CI , P< 0,0001), e l’efficacia totale (344 partecipanti) (OR = 4,29, 95% CI , P < 0,00001). Nonostante i vantaggi statistici dell’agopuntura manuale in letteratura, a causa di gravi difetti metodologici nel disegno dello studio, non si può concludere che l’agopuntura manuale sia più efficace della sola medicina. È essenziale che uno studio clinico adeguatamente controllato sia progettato e che i controlli siano stabiliti per escludere effetti placebo.

1. Introduzione

L’atrofia ottica è una condizione in cui le cellule gangliari retiniche e i loro assoni degenerano. Di solito si manifesta con gradi variabili di disfunzione visiva e un disco ottico grigio o pallido. L’atrofia ottica può essere una malattia indipendente ma nel frattempo il punto finale di più malattie oculari o somatiche. Ha molti fattori di rischio, come infezioni, ischemia, compressione, trauma, tossico, degenerazione, demielinizzazione, e malattie genetiche. Le indagini epidemiologiche hanno dimostrato che l’atrofia ottica è al secondo posto tra le disfunzioni visive nei bambini. Per le sue cause complesse, l’alta incidenza, la lunga estensione, l’alta possibilità di causare la cecità e l’influenza significativa sulla vita e sul lavoro, l’atrofia ottica ha attirato grande attenzione in campo medico

Il nervo ottico è fatto di assoni che non si rigenerano una volta danneggiati. Tra tutte le scelte fornite, nutraceutici, vasodilatatori, miglioramento della circolazione, trapianto di nervo periferico, cellule staminali mesenchimali del sangue del cordone ombelicale, e la terapia genica, così come il trattamento integrativo che combina farmaci tradizionali cinesi a base di erbe, non c’è ancora una cura affidabile per l’atrofia ottica .

La terapia con agopuntura ha una lunga storia di trattamento dell’atrofia ottica ed è ben accettata dai pazienti per la sua convenienza e beneficio terapeutico . Gli studi dimostrano che l’agopuntura può attivare la bioelettricità nel centro visivo, migliorare il metabolismo delle cellule del nervo ottico e promuovere la circolazione sanguigna locale, che permette ai nervi ottici parzialmente danneggiati di essere riparati. L’agopuntura a Feng-chi (GB20) può regolare la tensione e l’elasticità dei vasi sanguigni del cervello, aiutando così la circolazione del sangue del cervello e anche la visione attraverso il miglioramento della circolazione del sangue oculare. L’agopuntura a Tai-chong (LR3) può accorciare la latenza del potenziale evocato visivo (P-VEP) P100 e migliorare la conduzione del nervo ottico. Alcuni studi sostengono che la sensazione di calore prodotta attraverso l’agopuntura in un agopunto può aumentare la circolazione del sangue, migliorare la microcircolazione e nutrire i nervi ottici. Gli studi di cui sopra hanno fornito prove scientifiche per il trattamento dell’atrofia ottica con l’agopuntura. Per raggiungere una conclusione più affidabile, abbiamo effettuato questa revisione sistematica e meta-analisi per valutare l’efficacia dell’agopuntura manuale per l’atrofia ottica raccogliendo gli studi clinici randomizzati (RCT) ammissibili.

2. Metodi

2.1. Selezione degli studi

Sono stati inclusi gli articoli che soddisfano i seguenti criteri: (1) gli studi inclusi erano studi randomizzati controllati che studiavano l’agopuntura manuale per il trattamento dell’atrofia ottica; (2) i pazienti inclusi avevano una diagnosi di atrofia ottica, indipendentemente dalla nazionalità, razza, sesso, età o cause (glaucoma, trauma, retinite pigmentosa, degenerazione maculare legata all’età, ischemia del nervo ottico, infiammazione, cause sconosciute, ecc); (3) abbiamo incluso studi su agopuntura manuale o agopuntura manuale con farmaci rispetto ai soli farmaci. Qui l’agopuntura manuale si riferiva agli aghi inseriti negli agopunti, escludendo la moxibustione, l’elettroagopuntura, la terapia dell’agopunto auricolare, la coppettazione del salasso, l’iniezione dell’agopunto, lo sticking dell’agopunto, l’inserimento del filo dell’agopunto, ecc.(4) le misure di risultato primarie erano le seguenti: acuità visiva (VA), campo visivo (VF), potenziale evocato visivo pattern (P-VEP), ed efficacia totale (TE); (5) il testo completo doveva essere disponibile.

Sono stati esclusi gli studi con le seguenti situazioni: (1) agopuntura combinata con altri trattamenti tra cui la stimolazione elettrica, la moxibustione, o la medicina erboristica cinese; (2) i pazienti nel gruppo di controllo non trattati con farmaci; (3) studi che includevano altri trattamenti nel gruppo di agopuntura o di controllo; (4) il testo completo deve essere disponibile.

2.2. Strategia di ricerca

Due autori hanno lavorato indipendentemente sul reperimento dei dati, sulla selezione degli studi, sull’estrazione dei dati e sulla valutazione della qualità per evitare ricerche incomplete o dati mancanti e garantire l’obiettività e la ragionevolezza. Le discrepanze tra i due autori sono state risolte da un terzo autore. Sono stati cercati otto database dall’inizio al 27 marzo 2018, tra cui Cochrane Library, EMbase, PubMed, Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Database, China Science and Technology Journal Database (VIP), e Chinese Biomedical Literature Database (CBM), così come gli studi clinici in corso registrati presso la WHO International Clinical Trials Registry Platform. I termini di ricerca tra cui “agopuntura”, “terapia di agopuntura”, “needling”, “agopuntura manuale”, “atrofia ottica”, “neuropatia ottica” e “studio clinico” sono stati utilizzati indipendentemente o in combinazione per il recupero del testo completo. Per esempio, i termini di ricerca utilizzati in PubMed erano (“agopuntura” OR “agopuntura” OR “terapia di agopuntura” OR (“agopuntura” AND “terapia” ) OR “terapia di agopuntura” ) E (“medicina” O “farmaco” O droga) E (“atrofia ottica” O (“ottica” E “atrofia” ) O “atrofia ottica” O “neuropatia ottica” ) AND (studio controllato randomizzato OR studio clinico controllato OR randomizzato OR studi clinici come argomento OR a caso OR studio ) NON (animali NON umani ).

2.3. Estrazione dei dati

Le informazioni estratte includevano autore, titolo, anno di pubblicazione, disegno dello studio, baseline, metodo di randomizzazione, occultamento dell’assegnazione, metodo di cecità, follow-up, dropout e ritiro, ricaduta, interventi, durata del trattamento, criteri diagnostici, criteri di inclusione, criteri di esclusione, standard di valutazione dell’efficacia, numero di casi effettivi, numero di casi totali, indici di misurazione degli esiti ed eventi avversi.

2.4. Valutazione della qualità

Due autori hanno valutato indipendentemente la qualità metodologica utilizzando lo strumento di rischio di distorsione della Cochrane Collaboration (Handbook 5.1) . Le caratteristiche valutate includevano la generazione di sequenze casuali; l’occultamento dell’allocazione; l’accecamento dei partecipanti, l’accecamento dei valutatori dei risultati; l’incompletezza dei dati dei risultati; la segnalazione selettiva; altri bias. I domini di cui sopra sono stati valutati e classificati in basso rischio, alto rischio, o non chiaro.

2.5. Analisi statistica

I dati sono stati analizzati utilizzando Review Manager versione 5.3 (Cochrane, Londra, UK). Abbiamo esaminato l’eterogeneità tra gli studi usando il test del Chi-quadrato e il test di Higgins. Un modello a effetti fissi è stato utilizzato quando l’eterogeneità non era significativa, mentre un modello a effetti casuali è stato adottato quando l’eterogeneità era significativa. Nel frattempo, l’analisi dei sottogruppi o l’analisi di sensibilità sarebbe stata eseguita per testare l’impatto della qualità degli studi inclusi. L’odds ratio (OR) è stato usato per i dati dicotomici e la differenza media (MD) è stata usata per le variabili continue. I risultati sono stati espressi con 95%CI, e P<0.05 era indicativo di una differenza significativa tra i gruppi di sperimentazione e di controllo. Per le variabili continue di VA, VF e P-VEP, sono state utilizzate le differenze intragruppo prima e dopo il trattamento. Quando le differenze intragruppo non erano disponibili e il rapporto originale forniva solo la media e la deviazione standard dei valori prima e dopo il trattamento, si applicava la seguente formula: Corr è stato fissato a 0,5.

3. Risultati

3.1. Descrizione generale delle letterature

Un totale di 331 articoli sono stati identificati nella ricerca iniziale, compresi 327 articoli scritti in cinese e 4 in inglese. Dopo la rimozione dei duplicati, la revisione dei titoli, degli abstract e dei testi completi, sono stati infine inclusi nove studi, tutti con l’agopuntura manuale come intervento sperimentale e i soli farmaci come intervento di controllo (Figura 1). I nove studi erano tutti in cinese.

Figura 1
Flow chart del processo di screening e selezione degli studi.
3.2. Caratteristiche degli studi

La tabella 1 descrive le caratteristiche degli studi inclusi. Tutti gli studi sono stati condotti in Cina e pubblicati in cinese con un totale di 513 partecipanti: 262 nei gruppi di sperimentazione e 251 nei gruppi di controllo. Dei nove studi inclusi, tre studi con agopuntura manuale come gruppi di esperimento e farmaci da soli come gruppi di controllo; sei studi con agopuntura manuale più farmaci e farmaci da soli come gruppi di controllo (Tabella 1). Le caratteristiche dell’agopuntura di ogni studio incluso in questa meta-analisi sono descritte nella tabella 2.

3.3. Qualità degli studi inclusi

I nove studi inclusi erano tutti studi controllati randomizzati. Tra questi, solo due studi hanno descritto il metodo casuale. Liu 2016 ha riportato l’uso di una tabella di numeri casuali; Huang 2005 ha usato il computer per la randomizzazione. Gli altri studi non sono riusciti a descrivere quale metodo casuale specifico è stato utilizzato. Tutti gli studi hanno reclutato i soggetti in base ai criteri di inclusione ed esclusione e quindi la selezione dei pazienti può essere considerata a basso rischio di bias selettivo. I dati di base sono stati descritti in tutti gli studi e la comparabilità di base è stata dichiarata. Nessuno studio ha menzionato l’uso della cecità. Il dropout e la perdita al follow-up non sono stati menzionati in nessuno degli studi. Ma, sulla base della coerenza dei dati degli studi, crediamo ancora che i dati di risultato siano stati completi. Tutti gli studi hanno riportato i dati di risultato completi. Le fonti di altri bias in tutti gli studi non erano chiare. Nessuno studio ha riportato eventi avversi. (Figura 2)

Figura 2
Rischio di bias negli studi inclusi: giudizi degli autori della revisione su ogni elemento di rischio di bias per ogni studio incluso. Nota: “+”: basso rischio; “?”: rischio non chiaro; “-“: alto rischio.

3.4. Miglioramento della VA

Tre studi hanno preso il test della vista come una delle misure di risultato. C’erano 289 occhi nel gruppo di trattamento (incluso il numero di occhi contati ripetutamente) e 308 occhi nel gruppo di controllo (incluso il numero di occhi contati ripetutamente). La meta-analisi non aveva un’eterogeneità significativa ( = 20%, P = 0,29), per cui è stato utilizzato un modello a effetti fissi. Per quanto riguarda il miglioramento della visione, il risultato ha identificato una differenza significativa a favore dell’agopuntura manuale rispetto ai farmaci (MD = 0,18, 95% CI , P < 0,00001). (Figura 3) Zhao, 2016 ha contato solo il numero dei pazienti inclusi, ma non ha contato il numero degli occhi colpiti, quindi questo studio non è stato incluso nella meta-analisi. Tuttavia, i suoi risultati hanno anche mostrato che l’agopuntura manuale era migliore nel migliorare l’acuità visiva media nell’atrofia ottica rispetto ai soli farmaci. I risultati degli studi di cui sopra hanno indicato che, rispetto al miglioramento dell’acuità visiva media, l’agopuntura manuale era superiore ai soli farmaci.

Figura 3
Confronto di VA tra agopuntura manuale e farmaci da soli per l’atrofia ottica.
3.5. Miglioramento della VF

Due studi hanno riportato la sensibilità media della VF nel risultato. C’erano 89 occhi nel gruppo sperimentale e 75 occhi nel controllo. La meta-analisi non ha mostrato un’eterogeneità significativa ( = 46%, P = 0,18), per cui è stato utilizzato un modello a effetti fissi. Il risultato ha mostrato che l’agopuntura manuale era più efficace dei soli farmaci nel migliorare la sensibilità media del campo visivo (MD = 2,11, 95% CI , P < 0,00001). (Figura 4)

Figura 4
Confronto della sensibilità media del VF tra agopuntura manuale e farmaci da soli per l’atrofia ottica.

Uno studio ha studiato il difetto medio del campo visivo e il risultato ha suggerito che l’agopuntura manuale potrebbe aiutare più significativamente a migliorare il difetto medio del campo visivo rispetto ai soli farmaci. Un altro studio si riferiva alla scala di grigi del campo visivo e riportava che l’agopuntura manuale era più efficace nel ridurre la scala di grigi rispetto ai soli farmaci. Tuttavia, un solo studio non è stato sufficiente a fornire prove forti per dimostrare quale trattamento fosse più efficace in termini di difetto del campo visivo e scala di grigi del campo visivo.

3.6. Miglioramento della P-VEP

Quattro studi hanno preso il periodo latente della P-VEP100 come una delle misure di risultato. C’erano 173 occhi nel gruppo sperimentale e 157 occhi nel controllo. La meta-analisi non aveva un’eterogeneità significativa ( = 12%, P = 0,33), per cui è stato utilizzato un modello a effetti fissi. Il risultato ha mostrato che l’agopuntura manuale era più efficace dei soli farmaci nel migliorare il periodo latente di P-VEP100 (MD = -6,80, 95% CI , P <0,0001). (Figura 5(a)) Sun, 2015 ha menzionato solo la latenza dopo il trattamento, ma non ha fornito il livello di pretrattamento, né il numero di occhi interessati. Di conseguenza, questo studio non è stato incluso nella meta-analisi.

(a)


(b)


(a)
(b)

Figura 5
(a) Confronto della latenza dell’onda P100 nel P-VEP tra agopuntura manuale e farmaci da soli per l’atrofia ottica. (b) Confronto dell’ampiezza dell’onda P100 nel P-VEP tra l’agopuntura manuale e i soli farmaci per l’atrofia ottica.

Due studi hanno preso l’ampiezza del P-VEP100 come una delle misure di risultato. C’erano 184 occhi nel gruppo sperimentale e 77 occhi nel gruppo di controllo. La meta-analisi ha mostrato una differenza insignificante tra l’agopuntura manuale e i farmaci da soli (MD = 0,15, 95% CI , P = 0,69). Sun, 2015 ha menzionato solo l’ampiezza dopo il trattamento, ma non ha menzionato il livello di pretrattamento o il numero di occhi. Pertanto, non è stato incluso nella meta-analisi. I risultati degli studi di cui sopra hanno mostrato che l’agopuntura manuale non aveva alcun vantaggio significativo nel migliorare l’ampiezza del potenziale evocato visivo P100 rispetto ai soli farmaci. (Figura 5(b))

3.7. TE

(a)

(b)

(a)
(b)

Figura 6
(a) Confronto dell’efficacia totale tra agopuntura manuale e farmaci da soli per l’atrofia ottica (264 occhi). (b) Confronto dell’efficacia totale tra agopuntura manuale e farmaci da soli per l’atrofia ottica (344 partecipanti).

I risultati degli studi di cui sopra hanno indicato che l’agopuntura manuale era superiore ai farmaci da soli nel migliorare l’efficacia totale.

3.8. Analisi di sensibilità

L’analisi di sensibilità è stata eseguita trasformando il modello dell’effetto. L’analisi di sensibilità ha rivelato che ogni gruppo ha poca differenza dopo lo scambio di modelli. Questo indica che la sensibilità di ogni gruppo di dati è bassa, cioè il piccolo studio del campione ha poco effetto sull’effetto combinato. Mostra che la stabilità della meta-analisi è più alta (Tabella 3).

4. Discussione

L’atrofia ottica può essere una malattia indipendente ma nel frattempo il punto finale di una varietà di malattie (glaucoma, retinite pigmentosa, ischemia del nervo ottico, ecc), influenzando notevolmente la qualità della vita del paziente. I fattori causali sono piuttosto complicati e la prognosi è solitamente scarsa. Finora, non esiste ancora un trattamento specifico per questa condizione. Pertanto, è diventata un’urgenza difficile cercare un trattamento efficace per l’atrofia ottica. L’agopuntura ha dimostrato un grande vantaggio nel trattamento delle malattie ottiche negli ultimi anni, ad esempio, la malattia dell’occhio secco, l’ambliopia e il glaucoma. Uno studio ha dimostrato che l’agopuntura potrebbe migliorare la funzione visiva e la conduttività dei nervi ottici dell’occhio colpito evocando le fibre nervose rimanenti, a condizione che la struttura visiva non sia stata completamente danneggiata. Questo suggerisce che l’agopuntura ha un certo effetto migliorativo sull’atrofia ottica. Negli ultimi anni, ci sono stati sempre più studi clinici sul trattamento con agopuntura-moxibustione dell’atrofia ottica. Per capire se l’agopuntura manuale ha un effetto curativo affidabile per l’atrofia ottica, questo studio ha condotto una revisione sistematica e una meta-analisi reclutando articoli clinici che studiano il trattamento con agopuntura manuale dell’atrofia ottica nonostante le ragioni. Lo scopo era anche quello di fornire un riferimento per la pratica clinica.

Dai YL et al. e Liu ML et al. hanno anche eseguito una meta-analisi di RCTs che studiano l’agopuntura per l’atrofia ottica e hanno sostenuto che l’agopuntura potrebbe produrre un’efficacia soddisfacente per questa malattia. Tuttavia, non hanno dato una definizione precisa all’intervento degli studi inclusi; di conseguenza, gli studi che utilizzavano la terapia di agopuntura singola e integrativa sono stati tutti inclusi, il che ha inevitabilmente causato una significativa eterogeneità. Per evitare questo problema, in questo studio abbiamo limitato l’intervento sperimentale all’agopuntura manuale o all’agopuntura manuale più i farmaci e l’intervento di controllo ai soli farmaci, per riflettere più rigorosamente l’efficacia dell’agopuntura nel trattamento dell’atrofia ottica.

Nove RCT sono stati infine inclusi dopo un rigoroso disegno e screening. Tra questi, tre studi sono stati inclusi nella meta-analisi per il confronto del miglioramento dell’AV; due studi sono stati inclusi nella meta-analisi per la sensibilità media della VF; per la latenza della P100, 4 studi sono stati inclusi nella meta-analisi; per il confronto dell’ampiezza della P100, 2 studi sono stati inclusi; per l’efficacia, tre studi hanno contato il numero di occhi e sei studi il numero di pazienti, e sono stati presi in meta-analisi, rispettivamente. C’era uno studio per il difetto medio del campo visivo e la scala di grigio del campo visivo, quindi questi due non sono stati sottoposti a meta-analisi. Statisticamente parlando, la nostra meta-analisi ha mostrato che l’agopuntura manuale o l’agopuntura manuale più i farmaci possono essere più efficaci dei soli farmaci nel miglioramento dell’AV, della sensibilità media della VF, della latenza dell’onda P100 nella P-VEP e dell’efficacia totale. L’analisi di sensibilità ha anche dimostrato la stabilità dei risultati. Le prove erano insufficienti per dimostrare il vantaggio dell’agopuntura manuale rispetto ai soli farmaci in termini di difetto del campo visivo, scala di grigio del campo visivo e ampiezza della P-VEP P100.

Tuttavia, le seguenti lacune possono indebolire la conclusione di cui sopra: (1) solo due studi hanno descritto chiaramente il metodo casuale, mentre il resto ha solo menzionato “randomizzazione” senza dettagli specifici, suggerendo che ci può essere un bias selettivo; (2) tutti gli studi non hanno menzionato la cecità dei partecipanti o del personale, che può causare bias di performance; (3) la lingua di pubblicazione di tutti gli studi inclusi era cinese, suggerendo una possibilità di bias di pubblicazione; (4) nessuno degli studi inclusi ha riportato il follow-up e reazioni avverse, suggerendo che ci possono essere altre fonti di bias.

I nove RCT inclusi avevano generalmente problemi con la dimensione del campione e la qualità metodologica, quindi è troppo presto per ottenere una conclusione valida. Nessuna reazione avversa grave, effetti collaterali lievi e occasionali, questi meriti permettono di accettare facilmente l’agopuntura-moxibustione. Anche se nessuno dei nove studi ha riportato eventi avversi, l’agopuntura agli agopunti intraorbitali come Jing-ming (BL2) e Qiu-hou (EX-HN7) può causare emorragia sottocutanea topica ed ematoma. Questo è il motivo per cui ai pazienti viene solitamente chiesto di premere queste aree per 2-3 minuti al momento della rimozione degli aghi.

In considerazione dei problemi esistenti nella ricerca clinica attuale, è necessario condurre un RCT rigoroso sul trattamento con agopuntura dell’atrofia ottica negli studi futuri. Nel disegno e nella relazione dello studio, ogni passo dovrebbe essere completato seguendo rigorosamente le dichiarazioni CONSORT e STRICTA, in modo da standardizzare il rapporto di ricerca e migliorare la qualità. Le indagini future dovrebbero migliorare la qualità metodologica dai seguenti aspetti: (1) gli studi clinici devono essere condotti in modo più rigoroso e i ricercatori dovrebbero elevare la loro comprensione degli RCT; (2) il placebo come la finta agopuntura dovrebbe essere usato correttamente come controllo per escludere l’effetto placebo dell’agopuntura; (3) i metodi casuali, l’occultamento dell’assegnazione e l’implementazione della cecità dovrebbero essere sottolineati per escludere bias del ricercatore; (4) descrivere accuratamente le informazioni specifiche sul metodo di agopuntura adottato nello studio, compresi gli agopunti principali, la profondità di inserimento, la durata (min), la frequenza, la sessione totale e il tipo di ago; (5) condurre studi clinici multicentrici, meglio con una grande dimensione del campione e una durata sufficiente di follow-up; (6) il sistema di valutazione per l’atrofia ottica dovrebbe essere standardizzato; (7) la ricorrenza e gli eventi avversi dovrebbero essere riportati per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza dell’agopuntura manuale nel trattamento dell’atrofia ottica.

5. Conclusione

Nonostante i vantaggi statistici dell’agopuntura manuale in letteratura, a causa di gravi difetti metodologici nel disegno dello studio, non si può concludere che l’agopuntura manuale o l’agopuntura manuale più i farmaci siano più efficaci dei soli farmaci. È essenziale che uno studio clinico adeguatamente controllato sia progettato e che gli effetti placebo siano esclusi.

Conflitti di interesse

Tutti gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse riguardo alla pubblicazione di questo articolo.

Contributi degli autori

Fang-Yuan Zhi e Jie Liu hanno contribuito in egual misura a questo lavoro; Xiao-Peng Ma ha progettato e supervisionato lo studio; Fang-Yuan Zhi, Jie Liu e Jue Hong sono stati responsabili della ricerca della letteratura; Yan-Ting Yang, Dan-Yan Wu, Chen Xie, Ling-Xiang Wu e Cui-Hong Zhang hanno contribuito alla revisione e selezione dei trial e all’estrazione dei dati; Jue Hong, Ji Zhang, Dan Zhang, Yue Zhao, e Li-Jie Wu sono responsabili dell’analisi e dell’interpretazione dei dati; Fang-Yuan Zhi e Jie Liu hanno scritto il manoscritto; Xiao-Peng Ma e Jue Hong hanno rivisto l’articolo; tutti gli autori hanno approvato la versione finale di questo articolo, compresa la lista degli autori.

Riconoscimenti

Questa ricerca è stata sostenuta dal progetto della Commissione municipale di Shanghai per la salute e la pianificazione familiare, no. ZJ2016028 e 201440412; l’Outstanding Discipline Leader Plan of Shanghai Health and Family Planning System, no. 2017BR047; National Key Basic Research Program of China (973 Program), no. 2015CB554501; Budgetary Scientific Research Project of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, no. 2016YSN92 e 18WK116.

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