Disegno dello studio
Questo studio randomizzato, in cieco, controllato con sham sarà condotto presso l’Ospedale Long-Hua affiliato all’Università di Medicina Tradizionale Cinese di Shanghai in Cina. Il protocollo di questo studio è riportato sulla base dello Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 Checklist: definizione degli elementi del protocollo standard per gli studi clinici (file aggiuntivo 1). Lo studio è stato approvato dal comitato etico del Long-Hua Hospital (numero di approvazione etica: 2016LCSY028) e registrato sulla piattaforma Chinese Clinical Trial Registry (Chictr) dal 29 dicembre 2018 (numero di registrazione: ChiCTR1800020444). Un diagramma di flusso della sperimentazione è mostrato in Fig. 1.
Diagramma di flusso
Regolamento dei pazienti
I pazienti che soddisfano i criteri diagnostici dell’American Diabetes Association (ADA) 2012 per la DPN saranno reclutati dai reparti di endocrinologia del Long-Hua Hospital affiliato alla Shanghai University of Traditional Chinese Medicine di Shanghai, Cina. I manifesti di reclutamento saranno affissi nell’ospedale e caricati sui social media (WeChat) da ottobre 2016 a dicembre 2021. Tutti i pazienti saranno tenuti a fornire il consenso informato scritto (file aggiuntivo 2) prima della randomizzazione.
Criteri di inclusione
Partecipanti che soddisfano tutti i seguenti requisiti saranno ammessi all’arruolamento:
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Età 18-75 anni (entrambi i sessi)
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Pazienti che soddisfano la diagnosi di DPN definita da ADA nel 2005
- a.
DPN è definita come la presenza di sintomi e/o segni di disfunzione nervosa periferica in persone con diabete, dopo l’esclusione di altre cause
- b.
NP è definita come alterata sensibilità alla pressione e (1) alterata sensibilità al dolore o (2) alterata sensibilità alle vibrazioni o (3) riflesso d’achille
- a.
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Simmetrico e prevalentemente sensoriale, partendo dagli arti inferiori distalmente e diffondendosi gradualmente prossimalmente in una distribuzione a guanti e calze
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Capacità di comprendere le procedure di studio e disponibilità a rispettarle per l’intero periodo di studio
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Consenso informato scritto
Criteri di esclusione
I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi:
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PN causata da condizioni diverse dal diabete (es.g., abuso di alcol, chemioterapia, cause ereditarie, infiammatorie croniche o PN idiopatica)
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Malattie psichiatriche diverse dalla depressione lieve
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Malattie cardiovascolari, epatiche, renali, respiratorie o ematologiche gravi o instabili o ematologici
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Hanno ricevuto un trattamento di agopuntura negli ultimi 3 mesi
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Donne in gravidanza o in allattamento
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Personale dell’unità di ricerca direttamente collegato allo studio e loro familiari
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Incapace di dare il consenso informato o seguire le istruzioni dello studio a causa di disturbi del linguaggio, gravi deficit cognitivi, o mancanza di tempo
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Partecipano attualmente ad altri studi clinici
Randomization and allocation concealment
Tutti i pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale al gruppo di agopuntura manuale (MA) o al gruppo di sham acupuncture (SA) in un rapporto 1:1 rapporto. La sequenza di randomizzazione bloccata sarà generata al computer (Excel) da uno statistico indipendente, che non sarà coinvolto nella realizzazione e nell’analisi statistica dello studio. L’assegnazione sarà posta all’interno di buste opache sigillate numerate in modo sequenziale che saranno aperte solo dopo l’arruolamento. L’assegnazione del trattamento sarà rivelata agli agopuntori fuori dalla vista dei pazienti per garantire la cecità. Per ridurre il rischio di bias dell’osservatore, gli agopuntori saranno scoraggiati dal discutere i trattamenti o i risultati precedenti con i pazienti. La sequenza di assegnazione casuale e le buste opache sigillate saranno conservate separatamente da due ricercatori specifici. Il coordinatore della ricerca clinica sarà responsabile dell’arruolamento dei pazienti, dell’ottenimento del consenso informato e della richiesta di randomizzazione.
Masking
A causa della natura dell’agopuntura, il mascheramento degli agopuntori è abbastanza difficile da ottenere. I pazienti, i valutatori dei risultati e gli statistici che eseguono le analisi statistiche saranno ciechi all’assegnazione del gruppo. I trattamenti ricevuti dai soggetti non saranno rivelati fino a quando l’analisi statistica sarà completata.
Interventi
I trattamenti saranno eseguiti da agopuntori autorizzati che hanno almeno 5 anni di esperienza nell’agopuntura. Tutti gli agopuntori saranno addestrati a localizzare gli agopunti, a forare e a manipolare gli aghi prima delle prove. Un dispositivo placebo sarà applicato in entrambi i gruppi per una migliore attuazione della cecità. Entrambi i trattamenti MA e SA consisteranno in 24 sessioni su 12 settimane (40 min per sessione, due sessioni a settimana). L’agopuntura sarà interrotta se i pazienti soffrono di eventi avversi gravi (AEs).
Agopuntura manuale
I pazienti assegnati al gruppo MA riceveranno un trattamento con aghi inseriti nei punti di agopuntura prestabiliti attraverso il dispositivo placebo. Gli agopunti obbligatori e quelli aggiuntivi adottati in questo protocollo sono sviluppati dalle esperienze cliniche degli esperti di agopuntura. Gli agopunti obbligatori includono Zhongwan (CV12), Weiwanxiashu bilaterale (EX-B3), Ganshu bilaterale (BL18), Pishu bilaterale (BL20), Shenshu bilaterale (BL23), Zusanli bilaterale (ST36), Yanglingquan bilaterale (GB34), Sanyinjiao bilaterale (SP6), Taixi bilaterale (KI3), e Bafeng (EX-LE10). Gli agopunti aggiuntivi Baxie (EX-UE9) saranno aggiunti quando i sintomi dei pazienti appaiono non solo negli arti inferiori ma anche in quelli superiori. Tutti gli agopunti sono localizzati secondo le posizioni standard di agopuntura dell’OMS ed esposti nella Tabella 1 e nella Fig. 2. Dopo la disinfezione della pelle, aghi di agopuntura in acciaio inossidabile monouso (0,25 × 25 mm o 0,25 × 40 mm, forniti da Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd., Cina) saranno inseriti nella pelle dell’agopunto (circa 10-20 mm di profondità), e poi le manipolazioni di rotazione, sollevamento e spinta saranno eseguite su tutti gli aghi per almeno 10 s per raggiungere il De qi (una sensazione compositiva che include indolenzimento, intorpidimento, distensione e pesantezza), che si ritiene sia una componente essenziale per l’efficacia dell’agopuntura. In primo luogo, CV12, ST36, GB34, SP6, KI3, EX-LE10, e EX-UE9 saranno perforati quando i pazienti sono sdraiati supini. Poi, EX-B3, BL18, BL20, e BL23 saranno forati quando i pazienti sono sdraiati in posizione prona. Gli aghi saranno trattenuti in questi agopunti per 20 min.
Posizione degli agopunti
Agopuntura sham
I pazienti del gruppo SA riceveranno l’agopuntura sham. La procedura e la durata del trattamento nel gruppo SA sarà identica a quella del gruppo MA, eccetto gli aghi (0,25 × 25 mm, punta smussata, forniti da Wuxi Jiajian Medical Instrument Co. Ltd., Cina) sono a punta smussata e non ci sarà la penetrazione della pelle e la manipolazione dell’ago per De qi.
Anche se è difficile impostare un controllo placebo ammissibile, utilizzando aghi a punta smussata che non penetrano la pelle del paziente è l’approccio più comune per la somministrazione di trattamenti finti tra gli studi di agopuntura, secondo una revisione della letteratura. Inoltre, questo studio escluderà coloro che hanno ricevuto un trattamento di agopuntura negli ultimi 3 mesi e possono distinguere SA da MA. Lo stesso controllo con nessuna penetrazione della pelle agli agopunti è stato adottato ed è riuscito a mascherare i pazienti con DPN . Inoltre, a tutti i pazienti verrà chiesto di indovinare quale trattamento hanno ricevuto per testare gli effetti del patient-blinding alla settimana 12.
Trattamenti concomitanti
I partecipanti riceveranno l’assistenza sanitaria di routine come fornita a tutti gli altri pazienti con DPN. Questi trattamenti includono il controllo del glucosio, terapie antipertensive, controllo della dislipidemia, analgesici e trattamenti neurotrofici, se necessario. Tutte le informazioni relative all’uso dei farmaci (compresa la data di somministrazione, i tipi e il dosaggio) saranno registrate. Questo contribuirà a migliorare l’aderenza.
Follow-up
Dopo 12 settimane di trattamenti, tutti i partecipanti entreranno in un ulteriore periodo di follow-up di 3 mesi. Durante questo periodo, riceveranno l’assistenza sanitaria di routine come quella fornita a tutti gli altri pazienti con DPN. Tuttavia, il trattamento di agopuntura non sarà consentito durante il follow-up.
Outcomes
Risultato primario
Il risultato primario è la velocità di conduzione del nervo motore peroneale (MNCV peroneale) che sarà valutata al basale e alla settimana 12 dopo la randomizzazione.
I risultati secondari principali
I risultati secondari includono l’ampiezza del potenziale d’azione del nervo motore peroneale (MNAP peroneale) e il periodo latente (MNLP peroneale), la velocità di conduzione del nervo sensitivo surale (SNCV surale), l’ampiezza del potenziale d’azione (SNAP surale) e il periodo latente (SNLP surale). Le misure di risultato saranno valutate al basale e alla settimana 12 dopo la randomizzazione.
I risultati secondari aggiuntivi includono l’emoglobina glicata (HbA1c), il glucosio plasmatico a digiuno (FPG), la glicemia 2 ore postprandiale (2hPG), l’indice di massa corporea (BMI) e la pressione sanguigna (BP). Le misure di risultato saranno valutate al basale e alla settimana 12 dopo la randomizzazione.
Michigan Neuropathy Screening Instrument (MNSI) score
Il MNSI è una valutazione clinica e semi-quantitativa della neuropatia che include la storia medica e la valutazione fisica. L’anamnesi sarà completata dai pazienti con punteggi che vanno da 0 a 13. La valutazione fisica sarà completata dagli operatori sanitari con cinque indicatori e il punteggio aggregato che varia tra 0 e 10: aspetto del piede (0 e 1 per normale e anormale, rispettivamente), ulcerazione (0 e 1 per normale e anormale, rispettivamente), riflesso della caviglia (0, 0.5, e 1 per normale, rinforzato e assente, rispettivamente), test di vibrazione (0, 0.5, e 1 per normale, indebolito e assente, rispettivamente), ed esame del monofilamento (0, 0.5, e 1 per normale, indebolito e assente, rispettivamente) dei piedi su entrambi i lati. La misurazione del risultato sarà valutata al basale, alla settimana 12 e al mese 6 dopo la randomizzazione.
Qualità della vita (QoL)
La QoL specifica della malattia sarà valutata al basale e alla settimana 12, mese 6 dopo la randomizzazione usando la scala Diabetes Specific Quality of Life (DSQL). La scala consiste di quattro domini: interferenza (12 voci), psicologia (8 voci), relazioni sociali (4 voci), e trattamento (3 voci). Ogni voce è misurata con una scala Likert a 5 punti che va da “per niente” a “estremamente”. Punteggi più alti indicano una peggiore QoL.
La valutazione globale dei pazienti della DPN
La valutazione globale dei pazienti della DPN sarà valutata su una scala Likert a 5 punti alla settimana 12. Ai pazienti verrà chiesto di rispondere alla seguente domanda: “Considerando tutti i modi in cui la sua DPN la influenza, come si sente oggi?” 1 = molto male; 2 = male; 3 = bene; 4 = bene; o 5 = molto bene.
Valutazione di cecità
Per testare gli effetti di cecità del paziente, a tutti i pazienti sarà chiesto di indovinare la loro assegnazione al gruppo entro 2 minuti dopo l’ultima sessione di trattamento alla settimana 12 come segue: “In quale gruppo pensa di essere?” A. agopuntura tradizionale; B. agopuntura modificata; o C. non sicuro.
Credibilità e aspettativa
La credibilità e l’aspettativa dei pazienti saranno valutate da un questionario di credibilità/aspettativa su scala Likert (vedi tabella 2) prima del primo trattamento.
Eventi avversi
I dati sugli effetti collaterali documenteranno il verificarsi, la durata e la gravità delle reazioni avverse (sintomi e segni), e come l’evento si è risolto (o meno) durante il trattamento. Sulla base della loro potenziale associazione con la procedura di agopuntura, gli AE saranno classificati dagli agopuntori e dai relativi specialisti come correlati al trattamento o meno entro 24 ore dal verificarsi. Gli AE comuni legati al trattamento includono ematoma sottocutaneo locale, prurito nei siti di inserimento dell’ago, dolore continuo post-agopuntura, vertigini, e così via. Tutti i partecipanti riceveranno esami del sangue di routine, la funzione epatica (alanina transaminasi e aspartato transaminasi), e test di funzionalità renale (creatinina sierica e azoto ureico nel sangue). Questi test saranno eseguiti due volte, dopo la randomizzazione e alla fine delle 12 settimane di trattamento. Gli eventi avversi gravi saranno segnalati al Comitato Etico Medico e il partecipante sarà trattato con la terapia convenzionale pertinente o con l’ospedalizzazione se necessario (l’intervento assegnato al partecipante sarà rivelato).
Valutazione della sicurezza
Ai pazienti sarà chiesto di valutare la sicurezza dei trattamenti dopo 12 settimane di trattamenti, usando una scala di quattro gradi: sicuro, relativamente sicuro, insicuro e molto insicuro.
Sensazione durante il trattamento
Ai pazienti sarà chiesto delle loro sensazioni durante ogni periodo di trattamento come segue: “Quale sensazione prova durante il trattamento? A. indolenzimento; B. distensione; C. dolore; D. nessuna sensazione; E. altro, si prega di specificare___.”
Utilizzo dei farmaci
Log di utilizzo dei farmaci: Ai partecipanti verrà dato un registro stampato per registrare la loro assunzione giornaliera di farmaci prescritti. Misureremo i risultati alla settimana 12.
Il programma di arruolamento, gli interventi e le valutazioni sono presentati in Fig. 3.
Il programma di iscrizione, interventi e valutazioni
Raccolta dati, gestione e monitoraggio
Tutti i ricercatori, compresi gli agopuntori, i valutatori dei risultati e gli statistici riceveranno una formazione sulla gestione dei dati. I Case Report Forms (CRFs) saranno completati e inseriti due volte nel sistema Electronic Data Capture (EDC) da due ricercatori indipendenti per garantire l’accuratezza dei dati.
Tutti i documenti di ricerca, compresi i file cartacei e i documenti elettronici, saranno conservati per almeno 5 anni dopo la pubblicazione. Se i revisori o i lettori hanno domande sui nostri dati pubblicati, possono contattare l’autore corrispondente per accedere ai dati originali o visitare ResMan (http://www.medresman.org/uc/project/projectadd.aspx). Le informazioni private dei pazienti, compreso il nome, il numero di telefono e il numero di identificazione saranno anonimi per garantire la riservatezza dei partecipanti.
La sicurezza di questo studio sarà monitorata da un team composto da esperti clinici indipendenti e statistici con accesso ai dati non ciechi del Data and Safety Monitoring Board (DSMB) del centro di valutazione clinica del Long-Hua Hospital, affiliato alla Shanghai University of TCM. Il DSMB è indipendente dallo sponsor, dagli interessi concorrenti e dal sito di sperimentazione e rivedrà le prestazioni e la sicurezza dello studio ogni 6 mesi.
I criteri per lo smascheramento e l’interruzione degli interventi assegnati per qualsiasi partecipante allo studio che sperimenta gravi disturbi legati all’agopuntura sono stati descritti in precedenza. Il DSMB rivelerà l’intervento assegnato a un partecipante e prenderà la decisione finale se terminare lo studio.
Metodi statistici
Dimensione del campione
In base ai risultati di uno studio precedente, una dimensione del campione di 47 partecipanti per gruppo è stata stimata per fornire l’80% di potenza per rilevare una differenza tra gruppi di 2,4 m/s di miglioramento della velocità di conduzione del nervo peroneo comune, con una deviazione standard di 4,15 m/s e un livello alpha di 0,05. L’assunzione di un tasso conservativo di abbandono del 20% in ogni gruppo aumenta la dimensione del campione a 59 partecipanti per gruppo o 118 partecipanti in totale.
Analisi statistica
L’analisi statistica sarà eseguita da uno statistico indipendente che non è a conoscenza dell’assegnazione del gruppo. Per l’analisi dei dati verrà utilizzato SPSS 21.0 (IBM SPSS Statistics, New York, USA). Il livello di significatività sarà stabilito a α < 0,05 con un test a due lati. I dati continui saranno rappresentati dalla media ± deviazione standard o mediana (range), e i dati categorici saranno rappresentati dalla percentuale. Tutte le analisi di efficacia saranno eseguite utilizzando l’approccio intention-to-treat (ITT). Per l’analisi ITT, la popolazione sarà costituita da tutti i pazienti che sono stati randomizzati. I dati mancanti saranno imputati utilizzando il metodo dell’ultima osservazione portata avanti (LOCF). Le variabili continue saranno confrontate utilizzando il test t di Student o il test di rango Wilcoxon, a seconda dei casi. Le variabili categoriche saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher o il test di rango Wilcoxon, a seconda dei casi. L’analisi della covarianza (ANCOVA) o la regressione logistica saranno utilizzate per l’analisi e l’aggiustamento delle caratteristiche di base che differiscono significativamente tra due gruppi.
Etica e divulgazione
Il protocollo dello studio che segue i principi della Dichiarazione di Helsinki è stato approvato dal Comitato di Etica Medica dell’Ospedale Long-Hua affiliato all’Università di Medicina Tradizionale Cinese di Shanghai dal 7 luglio 2016 (Numero di Approvazione: 2016LCSY028) e registrato sul Registro Cinese dei Trial Clinici, ChiCTR1800020444. I risultati saranno diffusi attraverso pubblicazioni peer-reviewed, una tesi di master o presentazioni di conferenze. I dati saranno resi anonimi prima della pubblicazione per evitare l’identificazione dei singoli partecipanti.