Gli antibiotici sono un pilastro del trattamento dell’acne vulgaris per i loro effetti antinfiammatori diretti e indiretti abbassando i livelli di C. acnes nella pelle. Le tetracicline orali, come la minociclina e la doxiciclina, sono considerate la prima linea per l’acne da moderata a grave. La pratica migliore è limitare la durata dell’uso degli antibiotici e combinarli con agenti contenenti perossido di benzoile per minimizzare il rischio di resistenza batterica.1 Gli antibiotici topici, come la clindamicina e l’eritromicina, sono un’opzione interessante a causa della limitata esposizione sistemica. Sono comunemente usati in regimi insieme ad altri principi attivi o come parte di farmaci di combinazione a dose fissa. Con l’emergere della resistenza batterica, l’utilità di questi antibiotici topici è diminuita.2 Per questo motivo, efficaci opzioni antibiotiche topiche per trattare l’acne rimangono un bisogno insoddisfatto.
Fino ad oggi: Una panoramica delle tetracicline per l’acne
Gli antibiotici tetraciclini esercitano una varietà di effetti antinfiammatori nella pelle, motivo per cui sono utili nel trattamento dell’acne. Regolano la produzione di citochine proinfiammatorie (es. TNF-a, IL-1Β) e gli enzimi lipasi di C. acnes.3 Le tetracicline sopprimono la chemiotassi dei neutrofili e la conseguente produzione di specie reattive dell’ossigeno.3 Infine, diminuiscono la metalloproteinasi della matrice e l’attività dell’ossido nitrico4 e riducono i metaboliti dell’acido arachidonico attraverso l’inibizione della fosfolipasi A2.3,5
La struttura della minociclina offre vantaggi specifici rispetto alle altre tetracicline. È altamente lipofila, migliorando l’alta penetrazione nel sebo e risultando in alte concentrazioni follicolari. L’assorbimento sistemico non è praticamente influenzato dal contenuto dello stomaco, compresi i latticini. Tra le tetracicline, la minociclina ha dimostrato di avere il più basso livello di resistenza a C. acnes in base alle concentrazioni inibitorie medie (MIC).6 Ha anche dimostrato di avere le maggiori riduzioni log della conta di C. acnes, rispetto a doxiciclina, tetraciclina, trimetoprim-sulfametossazolo ed eritromicina.7
La minociclina è disponibile negli Stati Uniti dal 1971. La minociclina, in particolare nelle formule sistemiche a rilascio immediato, è stata associata a diversi potenziali eventi avversi.
Le formulazioni a rilascio prolungato sono state successivamente introdotte sul mercato nel tentativo di limitare i potenziali eventi avversi. La formula a rilascio prolungato permette di mantenere l’efficacia nonostante le dosi più basse. Una concentrazione plasmatica massima più bassa ha portato a una riduzione degli effetti collaterali vestibolari acuti. Nel 2006, la minociclina a rilascio prolungato è diventata la prima formula di minociclina approvata dalla FDA per il trattamento dell’acne infiammatoria e non nodulare da moderata a grave.8
Gli effetti collaterali vestibolari, come le vertigini, possono verificarsi con le formule sistemiche a rilascio immediato, ma sono meno probabili con le formulazioni ad azione prolungata. Le reazioni di ipersensibilità idiosincratica, la sindrome di DRESS, la polmonite e le reazioni simili al lupus indotte dalla minociclina sono rare.9 Infine, può verificarsi un’iperpigmentazione legata alla minociclina. Questo è più comune con l’esposizione a lungo termine. Tutti i casi di pigmentazione riportati si sono verificati dopo un trattamento minimo di otto mesi e una dose cumulativa di almeno 70 g del farmaco.10
L’applicazione topica della minociclina ha il vantaggio di limitare sia l’esposizione sistemica che i potenziali gravi eventi avversi. Nonostante la sua introduzione sul mercato più di 40 anni fa, la struttura della minociclina la rendeva difficile da stabilizzare in una preparazione topica. Tuttavia, i progressi nella tecnologia di formulazione hanno portato allo sviluppo di una minociclina topica stabile che ha recentemente ricevuto l’approvazione della FDA. Amzeeq (FMX-101), una nuova minociclina topica lipohilica al 4% in schiuma di Foamix, è ora approvata per il trattamento delle lesioni infiammatorie non nodulari dell’acne vulgaris da moderata a grave negli adulti e nei pazienti pediatrici fino all’età di 9 anni.11
Negli studi clinici di fase 2 e 3, il farmaco è risultato sicuro ed efficace. Uno studio farmacocinetico che ha valutato l’applicazione topica una volta al giorno di Amzeeq foam 4% per un massimo di 21 giorni non ha dimostrato alcuna esposizione sistemica significativa.12 Negli studi clinici di Fase 3, il farmaco ha soddisfatto entrambi gli endpoint co-primari, con riduzioni statisticamente significative del numero di lesioni infiammatorie alla settimana 12 rispetto al basale, nonché il successo del trattamento alla settimana 12, definito come chiaro o quasi chiaro con una riduzione di 2 punti nel punteggio di valutazione globale.13
Il farmaco è stato sicuro e ben tollerato, senza gravi eventi avversi correlati al trattamento. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni (che si sono verificati in almeno l’uno per cento dei pazienti) sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore, peggioramento dell’acne, mal di testa, CK elevato e influenza. La maggior parte di questi eventi erano di gravità da lieve a moderata. In particolare, l’iperpigmentazione è stata osservata solo in un paziente su 1.488 e considerata post-infiammatoria. Il farmaco è risultato non irritante e non associato a fotosensibilità.13,14
Nonostante gli alti livelli di resistenza batterica agli antibiotici topici e sistemici, i dati in vitro che valutano Amzeeq mostrano che mantiene la sua potenza con un basso tasso di promozione della resistenza batterica. Gli studi in vitro che confrontano la formulazione di Amzeeq con diversi altri antibiotici hanno dimostrato che Amzeeq ha la più bassa concentrazione media inibitoria contro C. acnes. Amzeeq è risultato essere quattro volte più potente della tetraciclina, otto volte più potente della clindamicina e più di 32 volte più potente dell’eritromicina contro C. acnes. Inoltre, dopo 15 esposizioni ripetute, Amzeeq ha mantenuto la sua attività antibatterica contro C. acnes, mentre alti livelli di resistenza si sono sviluppati con l’esposizione alla clindamicina.15
Minimizzare la resistenza
Sebbene sia efficace nel trattamento dell’acne, la preoccupazione principale nell’uso degli antibiotici è lo sviluppo di organismi resistenti. L’applicazione topica è vantaggiosa in quanto limita l’esposizione sistemica e l’alterazione del microbioma intestinale. Tuttavia, il potenziale di resistenza locale sia di C. acnes che di organismi commensali può verificarsi. Una strategia per minimizzare lo sviluppo della resistenza batterica è quella di fornire concentrazioni di farmaco abbastanza alte da uccidere tutti gli organismi suscettibili e prevenire la crescita di mutanti.
Il termine “finestra di selezione mutante” si riferisce alla concentrazione di antibiotici che uccide i batteri, ma può ancora consentire la crescita di organismi mutanti e può quindi causare la resistenza batterica. Dosi di antibiotici superiori alla concentrazione inibitoria media possono essere necessarie per mantenere i livelli di droga al di fuori di questa finestra e prevenire la resistenza batterica. Tuttavia, può essere impraticabile o impossibile dosare molti antibiotici sistemici in questo modo a causa dei potenziali effetti collaterali. In particolare, poiché questi eventi avversi non esistono con l’uso di antibiotici topici, è possibile fornire concentrazioni di antibiotici topici al di fuori della finestra di selezione dei mutanti.16,17 Questo da solo può prevenire lo sviluppo della resistenza batterica e aggirare la necessità di un uso concomitante di perossido di benzoile insieme all’antibiotico topico.
Sono necessari ulteriori dati per valutare pienamente questo concetto rispetto a questa nuova formulazione topica di minociclina.
1. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. Linee guida di cura per la gestione dell’acne vulgaris. Am Acad Dermatol 2016;74(5):945-73.e33.
2. Austin BA, Fleischer AB. L’estinzione della terapia topica con eritromicina per l’acne vulgaris e la preoccupazione per il futuro della clindamicina topica. J Dermatolog Treat. 2017;28(2):145-148.
3. Del Rosso JQ. A status report on the use of subantimicrobial-dose doxycycline: a review of the biologic and antimicrobial effects of the tetracyclines.
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4. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracicline: proprietà non antibiotiche e loro implicazioni cliniche. J Am Acad Dermatol. 2006;54(2):258-265.
5. Golub LM, Lee H-M, Ryan ME, et al. Le tetracicline inibiscono la rottura del tessuto connettivo attraverso molteplici meccanismi non antimicrobici. Adv Dent Res. 1998;12(2):12-26.
6. Del Rosso JQ. Implicazioni cliniche dell’uso della minociclina nell’acne vulgaris: Focus sulle proprietà antimicrobiche e antinfiammatorie.Cosmet Dermatol. 2008;21(8):437-440.
7. Leyden JJ. Il ruolo in evoluzione del Propionibacterium acnes nell’acne. Semin Cutan Med Surg. 2001;20(3):139-143.
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11. Amzeeq. Inserto informativo. Foamix Pharmaceuticals Inc, Bridgewater NJ, 2019
12. Jones TM, Ellman H, deVries T. Pharmacokinetic comparison of once-daily topical minocycline foam 4% vs oral minocycline for moderate-to-severe acne. J Drugs Dermatol. 2017; 16(10):1022.
13. Gold LS, Dhawan S, Weiss J. Una nuova schiuma topica di minociclina per il trattamento dell’acne vulgaris da moderata a grave: risultati di 2 studi randomizzati, in doppio cieco, di fase 3. J Am Acad Dermatol. 2018;80(1):168-77
14. Dosik J, et al. “Minociclina topica schiuma 4%: Risultati di quattro studi di fase 1 che valutano il potenziale di fototossicità, fotoallergia, sensibilizzazione e irritazione cumulativa.” Journal of Immunotoxicology. 2019; 16(1): 133-139
15. Sutcliffe J, et al. Assesing Bacterial Susceptibility to FMX 101 4% Topical Minocycline foam. Poster presentato alla Society of Investigative Dermatology Meeting. Chicago. Maggio 2019
16. Kouyos RD, et al. The path of least resistance: aggressive or moderate treatment?Proc Bio Sci. 2014;281(1794): 20140566.
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