Eterogeneità dell’astroglia
Gli astrociti (letteralmente ‘cellule a forma di stella’) sono le cellule neurogliali più numerose e diverse del SNC. Mentre la maggior parte dei neuroscienziati pensa di sapere cosa sia un astrocita, non esiste una definizione uniforme e univoca di astrocita. Non tutti gli astrociti sono cellule a forma di stella, non tutti esprimono il marcatore specifico della proteina acida fibrillare gliale (GFAP), non tutti contattano i capillari del cervello. Gli astrociti sono in realtà la popolazione cellulare del cervello che rimane dopo aver rimosso neuroni, oligodendrociti e cellule microgliali. Così gli astrociti mostrano una notevole eterogeneità nella loro morfologia e funzione. Concettualmente le cellule astrogliali sono eterogenee come i neuroni e gli astrociti in diverse regioni del cervello possono avere proprietà fisiologiche molto diverse.
Morfologia degli astrociti
La morfologia degli astrociti è altamente eterogenea. Alcuni astrociti hanno un aspetto a stella, con diversi processi primari (chiamati anche staminali) che hanno origine dal soma, anche se esistono molti altri profili morfologici. Una caratteristica morfologica archetipica degli astrociti è la loro espressione di filamenti intermedi, che formano il citoscheletro. I principali tipi di proteine dei filamenti intermedi astrogliali sono la proteina acida fibrillare gliale (GFAP) e la vimentina; l’espressione della GFAP è comunemente usata come marcatore specifico per l’identificazione degli astrociti. Funziona bene negli astrociti in coltura, ma in situ i livelli di espressione della GFAP variano considerevolmente: per esempio, la GFAP è espressa praticamente da ogni cellula gliale di Bergmann nel cervelletto mentre solo circa il 15-20% degli astrociti nella corteccia di animali maturi esprime la GFAP.
Gli astrociti protoplasmatici sono presenti nella materia grigia. Hanno molti processi sottili (lunghi circa ~50 µm), che sono estremamente elaborati e complessi. I processi degli astrociti protoplasmatici entrano in contatto con i vasi sanguigni, formando le cosiddette estremità “perivascolari”, e formano contatti multipli con i neuroni. Alcuni astrociti protoplasmatici inviano anche processi alla superficie piale, dove formano endfeet “subpiali”. La densità degli astrociti protoplasmatici nella corteccia varia tra 10 000 e 30 000 per mm3; la superficie dei loro processi (nei roditori) può arrivare fino a 60000 – 80 000 µm2, e coprono la maggior parte delle membrane neuronali alla loro portata.
Gli astrociti fibrosi sono presenti nella materia bianca. I loro processi sono lunghi (fino a 300 µm), anche se molto meno elaborati rispetto all’astroglia protoplasmatica. I processi degli astrociti fibrosi stabiliscono diverse estremità perivascolari o subpiali. I processi degli astrociti fibrosi inviano anche numerose estensioni (processi “perinodali”) che contattano gli assoni ai nodi di Ranvier. La densità degli astrociti fibrosi è di ~200 000 cellule per mm3.
Il secondo grande gruppo di cellule astrogliali sono i glia radiali, che sono cellule bipolari con un corpo cellulare ovoidale e processi allungati. La glia radiale ha di solito due processi principali, uno dei quali forma dei terminali alla parete ventricolare e l’altro alla superficie piale. La glia radiale è una caratteristica comune del cervello in via di sviluppo, in quanto è la prima cellula a svilupparsi dai progenitori neurali; dalle primissime fasi embrionali la glia radiale forma anche un’impalcatura, che assiste nella migrazione neuronale. Dopo la maturazione, la glia radiale scompare da molte regioni del cervello e si trasforma in astrociti stellati, anche se le cellule gliali radiali rimangono nella retina (glia di Müller) e nei vertebrati inferiori come la tartaruga.
La retina contiene glia radiali specializzate chiamate cellule di Müller, che fanno contatti estesi con i neuroni retinici. La maggior parte delle cellule gliali di Müller hanno una morfologia caratteristica, estendendo processi longitudinali lungo la linea dei bastoncelli e dei coni. Negli esseri umani, le cellule gliali di Müller occupano fino al 20% del volume totale della retina, e la densità di queste cellule si avvicina a 25 000 per mm2 di superficie retinica. Ogni cellula di Müller forma contatti con un gruppo chiaramente definito di neuroni organizzati in modo colonnare; una singola cellula di Müller supporta ~ 16 neuroni nella retina umana, e fino a 30 nei roditori.
Il cervelletto contiene glia semi-radiale specializzata chiamata Bergmann glia. Hanno corpi cellulari relativamente piccoli (~15 µm di diametro) e 3 – 6 processi che si estendono dallo strato delle cellule di Purkinje alla superficie piana. All’inizio dello sviluppo queste cellule hanno contatti con la superficie ventricolare e sono vere cellule gliali radiali, ma con lo sviluppo dello strato granulare, acquisiscono la morfologia classica delle cellule gliali di Bergmann. Di solito diverse (~8 nei roditori) cellule gliali di Bergmann circondano un singolo neurone di Purkinje e i loro processi formano un ensheathment dei dendriti delle cellule di Purkinje. I processi delle cellule gliali di Bergmann sono estremamente elaborati, e formano stretti contatti con le sinapsi formate da fibre parallele sui dendriti dei neuroni di Purkinje; ogni cellula gliale di Bergmann fornisce una copertura fino a 8000 di tali sinapsi.
Altre regioni del SNC contengono molte popolazioni diverse di cellule astrogliali. Gli astrociti velati si trovano nel cervelletto, dove formano una guaina che circonda i neuroni granulari; ogni astrocito velato avvolge un singolo neurone granulare. Un tipo simile di astrociti è presente anche nel bulbo olfattivo. Gli astrociti interlaminari sono specifici della corteccia cerebrale dei primati superiori. La loro caratteristica peculiarità è un processo singolo molto lungo (fino a 1 mm) che si estende dal soma situato nello strato sopragranulare allo strato corticale IV. I tanaciti sono astrociti specializzati che si trovano negli organi periventricolari, nell’ipofisi e nella parte del rafe del midollo spinale. Le cellule astrogliali nella neuroipofisi sono note come pituicytes; i processi di queste cellule circondano gli assoni neurosecretori e le terminazioni assonali in condizioni di riposo. Gli astrociti perivascolari e marginali sono localizzati molto vicino alla pia madre, dove formano numerose terminazioni con i vasi sanguigni; formano la barriera glia limitans piale e perivascolare, che aiuta a isolare il parenchima cerebrale dai compartimenti vascolare e subaracnoideo. Ependimociti, cellule del plesso coroideo e cellule epiteliali del pigmento retinico rivestono i ventricoli o lo spazio subretinico.
Funzioni degli astrociti
Le funzioni delle cellule astrogliali sono molteplici; gli astrociti creano l’ambiente cerebrale, costruiscono la microarchitettura del parenchima cerebrale, mantengono l’omeostasi cerebrale, immagazzinano e distribuiscono substrati energetici, controllano lo sviluppo delle cellule neurali, la sinaptogenesi e la manutenzione sinaptica e provvedono alla difesa del cervello.
Concezione di cellule gliali radiali come cellule staminali
I neuroni e i macroglia hanno entrambi origine da cellule neuroepiteliali. All’inizio dello sviluppo, le cellule neuroepiteliali si trasformano nella glia radiale che ora è stata riconosciuta come cellula precursore neurale. La divisione asimmetrica della glia radiale produce precursori neuronali che migrano verso le loro destinazioni usando i processi della glia radiale come una linea guida di impalcatura. La glia radiale può anche agire come progenitori (attraverso diverse forme di transizione) sia per gli astrociti che per gli oligodendrociti. Alcuni degli astrociti, localizzati nelle nicchie neurogeniche del cervello adulto, mantengono le proprietà di cellule staminali per tutta la durata della vita e sono la fonte della neuro- e glio-genesi adulta. Inoltre, le cellule neurogliali sono determinanti nel promuovere la sopravvivenza neuronale in diversi stadi di sviluppo attraverso il rilascio di numerosi fattori neurotrofici (per esempio il fattore di crescita epidermico, EGF, il fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali, GDNF, ecc.)
Gli astrociti definiscono la microarchitettura del cervello
Nel cervello dei mammiferi le cellule astrogliali definiscono la microarchitettura del parenchima dividendo la materia grigia (attraverso il processo noto come “tiling”) in unità strutturali relativamente indipendenti. Gli astrociti protoplasmatici occupano il loro territorio e creano i domini micro-anatomici entro i limiti dei loro processi. Entro i confini di questi domini anatomici, la membrana dell’astrocita copre le sinapsi e le membrane neuronali, così come invia processi per intonacare la parete del vaso sanguigno vicino con le loro estremità. Il complesso astrocita-neuroni-vasi sanguigni è generalmente noto come unità neurovascolare.
I singoli domini astrogliali sono integrati nella sovrastruttura della sincizia astrogliale attraverso le giunzioni di gap localizzate sui processi periferici delle cellule astrogliali. Questi sincizi astrogliali sono anche anatomicamente segregati essendo formati all’interno di strutture anatomiche definite, per esempio nei singoli fusti della corteccia somatosensoriale.
Gli astrociti controllano l’omeostasi del K+ extracellulare
Le cellule astrogliali possono controllare l’omeostasi extracellulare nel cervello. In virtù di molteplici cascate molecolari, gli astrociti controllano le concentrazioni di ioni, neurotrasmettitori e metaboliti e regolano i movimenti dell’acqua. Una delle prime funzioni riconosciute degli astrociti è il controllo dei livelli di K+ nel cervello. L’attività neuronale porta a un aumento della concentrazione di K+ da un livello di riposo di circa 3 mM a un massimo di 10 – 12 mM in condizioni fisiologiche e a valori ancora più alti in condizioni patologiche. Una maggiore concentrazione di K+ nello spazio extracellulare modula l’attività neuronale e il cervello ha la tendenza a mantenere i livelli extracellulari di K+ stabili al loro valore di riposo. Gli astrociti rimuovono l’eccesso di K+ extracellulare con almeno due diversi meccanismi. Il cosiddetto “buffering spaziale” è un meccanismo passivo attraverso il quale il K+ viene assorbito nel sito di maggiore concentrazione (facilitato dai canali K+ rettificatori interni), ridistribuito all’interno dell’astrocita o della rete astrocitaria accoppiata e rilasciato nei siti in cui è inferiore. Nelle cellule di Müller della retina, questo processo è chiamato sifonatura del K+. In secondo luogo, possono rimuovere il K+ extracellulare attraverso un aumento delle attività delle pompe come l’attività della Na+/K+-ATPasi, portando ad un aumento del K+ intracellulare e dell’acqua. La sincizia gliale e i canali dell’acquaporina espressi negli astrociti giocano anche un ruolo nell’omeostasi dell’acqua nel cervello.
Gli astrociti rimuovono il glutammato in eccesso
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello dei vertebrati. Quando viene rilasciato in eccesso o per lungo tempo, il glutammato agisce come una potente neurotossina che provoca la morte delle cellule neuronali in molte lesioni cerebrali acute e croniche. La funzione gliale di “scindere o assorbire chimicamente” i trasmettitori fu prevista dallo psichiatra italiano Ernesto Lugaro nel 1907. Gli astrociti rimuovono la maggior parte del glutammato dallo spazio extracellulare; accumulano l’80% del glutammato rilasciato, mentre il restante 20% viene assorbito dai neuroni. Gli astrociti rimuovono il glutammato extracellulare tramite i trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT). Cinque tipi di EAAT sono presenti nel cervello umano; l’EAAT1 e l’EAAT2 sono espressi quasi esclusivamente negli astrociti (gli analoghi dei roditori sono conosciuti come glutammato/aspartato trasportatore, GLAST, e glutammato trasportatore-1, GLT-1). I trasportatori di glutammato sono co-trasportatori che utilizzano l’energia risparmiata sotto forma di gradiente di Na+ transmembrana in modo che il trasporto di una singola molecola di glutammato richiede un afflusso di 3 ioni Na+ e 1 ione H+ accoppiato con l’efflusso di 1 ione K+. Il notevole accumulo di sodio che accompagna l’accumulo di glutammato è controbilanciato dall’efflusso di Na+ attraverso lo scambiatore Na+/Ca2+ che lavora in modo inverso; sia lo scambiatore Na+/Ca2+ che i trasportatori di glutammato sono co-localizzati nei processi astrogliali perisinaptici.
Gli astrociti forniscono glutammina per mantenere la neurotrasmissione glutamatergica
Il trasporto di glutammato astrogliale è fondamentale per la trasmissione glutamatergica neuronale, azionando la navetta glutammato-glutammina. Il glutammato, accumulato dagli astrociti, è convertito enzimaticamente in glutammina dalla glutammina sintetasi specifica degli astrociti. La glutammina non è percepita dai recettori dei neurotrasmettitori, non è tossica e può essere trasportata in modo sicuro ai terminali presinaptici attraverso lo spazio extracellulare; dopo essere entrata nel compartimento neuronale la glutammina viene trasformata in glutammato. È anche importante che gli astrociti possiedano l’enzima piruvato carbossilasi, e quindi agiscano come fonte principale per la sintesi de novo del glutammato.
Gli astrociti controllano il flusso sanguigno locale e forniscono ai neuroni il supporto metabolico
Le cellule astrogliali sono gli elementi centrali delle unità neurovascolari che integrano il circuito neurale con il flusso sanguigno locale e il supporto metabolico. La lamina basale dei vasi sanguigni è quasi interamente coperta dalle terminazioni degli astrociti. L’astrocita si trova quindi in una posizione strategica, con un braccio sul vaso sanguigno e l’altro sulla membrana neuronale, sulla sinapsi o sull’assone. Può quindi essere visto come il ponte neurovascolare. L’aumento dell’attività dei neuroni innesca segnali di Ca2+ negli astrociti e questo potrebbe essere il segnale di integrazione dell’unità neurovascolare. Questa attività degli astrociti porta al rilascio di agenti vasoattivi che regolano il flusso sanguigno locale. Il campo è ancora controverso. Alcuni gruppi hanno riferito che l’attività degli astrociti porta a una vasocostrizione, mentre altri hanno osservato una vasodilatazione. Ma una questione è indiscussa: gli astrociti sono un collegamento essenziale tra l’attività neuronale e il flusso sanguigno, che in effetti è la lettura della tomografia a risonanza magnetica. Inoltre, gli astrociti sono anche responsabili del supporto metabolico locale dei neuroni. Il postulato navetta glucosio-lattato ha introdotto il concetto che gli astrociti prendono il glucosio dal sangue, lo convertono in lattato, lo rilasciano e forniscono così un substrato energetico ai neuroni. È interessante notare che gli astrociti sono le uniche cellule del cervello che possono sintetizzare il glicogeno e quindi possono servire come riserva di energia.
Gli astrociti controllano la sinaptogenesi e la manutenzione sinaptica
Gli astrociti regolano la formazione, la maturazione, la manutenzione e la stabilità delle sinapsi controllando così la connettività dei circuiti neuronali. Gli astrociti secernono numerosi fattori indispensabili per la sinaptogenesi, e senza gli astrociti, la formazione delle sinapsi sarebbe molto ridotta. La formazione sinaptica dipende strettamente dal colesterolo, prodotto e secreto dagli astrociti (che, molto probabilmente, fornisce un materiale da costruzione per le nuove membrane). Inoltre, il colesterolo può essere convertito localmente in ormoni steroidei, che a loro volta possono agire come segnali sinaptogenici. Le cellule gliali influenzano anche la sinaptogenesi attraverso segnali che influenzano l’espressione di una proteina specifica, l’agrina, essenziale per la formazione delle sinapsi. Un altro segnale con cui gli astrociti controllano la sinaptogenesi è la trombina.
Di conseguenza, gli astrociti controllano la maturazione delle sinapsi attraverso diversi sistemi di segnalazione, che influenzano la densità postsinaptica, per esempio controllando la densità dei recettori postsinaptici. Diversi fattori solubili distinti, rilasciati dagli astrociti, influenzano la maturazione delle sinapsi. Questi includono per esempio il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), che regola l’inserimento dei recettori del glutammato nelle membrane postsinaptiche e il fattore neurotrofico dipendente dall’attività (ADNF), che, dopo essere stato secreto dagli astrociti, aumenta la densità dei recettori NMDA nella membrana dei neuroni postsinaptici vicini.
Gli astrociti possono anche limitare il numero di sinapsi poiché le membrane degli astrociti possono avvolgere i processi neuronali e quindi competere con le sinapsi. Le cellule astrogliali possono anche essere coinvolte nell’eliminazione delle sinapsi nel SNC, il processo che è alla base della sintonizzazione finale e della plasticità degli input neuronali. Questo può essere ottenuto attraverso la secrezione di alcuni fattori o enzimi proteolitici, che demoliscono la matrice extracellulare e riducono la stabilità del contatto sinaptico. Successivamente, i processi astrogliali possono entrare nella fessura sinaptica e letteralmente chiudere e sostituire la sinapsi. Questo processo è prominente nella patologia.
Segnalazione neuronale-gliale: Il concetto di sinapsi tripartita
Nella materia grigia, gli astrociti sono strettamente associati alle membrane neuronali e specificamente alle regioni sinaptiche, così che le membrane astrogliali avvolgono completamente o parzialmente i terminali presinaptici e le strutture postsinaptiche. Nell’ippocampo, per esempio, ~60% di tutte le sinapsi assone-dendritiche sono circondate da membrane astrogliali. Questi contatti astrociti-sinapsi mostrano una specificità particolare; le membrane astrogliali avvolgono circa l’80% delle grandi sinapsi perforate (che sono probabilmente le più attive dal punto di vista funzionale), mentre solo circa la metà delle sinapsi piccole (note come maculari) sono coperte da membrane gliali. Nel cervelletto, le relazioni gliali-sinaptiche sono ancora più intime, poiché quasi tutte le sinapsi formate da fibre parallele sui dendriti del neurone Purkinje sono coperte dalle membrane delle cellule gliali di Bergmann; ogni singola cellula di Bergmann avvolge da 2000 a 6000 contatti sinaptici.
La distanza tra le strutture terminali degli astrociti e le membrane pre e postsinaptiche dei neuroni è di 1 µm. L’apposizione morfologica molto intima degli astrociti e delle strutture sinaptiche permette ai primi di essere esposti ai neurotrasmettitori rilasciati dai terminali sinaptici. Funzionalmente, i processi delle cellule astrogliali sono dotati di recettori per i neurotrasmettitori e, soprattutto, le modalità dei recettori espressi dalle membrane astrogliali corrispondono esattamente ai neurotrasmettitori rilasciati nelle sinapsi che coprono. In questo senso, gli astrociti hanno un complemento di recettori molto simile a quello del loro vicino neuronale. Nel cervelletto, per esempio, la coppia neurone di Purkinje/glia di Bergmann riceve diversi input sinaptici, che usano come neurotrasmettitori glutammato, ATP, noradrenalina, istamina e GABA; sia il neurone che la cellula gliale esprimono recettori specifici per queste sostanze. Nella corteccia, sia i neuroni piramidali che le cellule astrogliali vicine esprimono glutammato e purinorecettori, mentre nei gangli della base neuroni e astrociti sono sensibili alla dopamina. Nella capacità di percepire il rilascio del neurotrasmettitore, quindi, la cellula astrogliale assomiglia molto al neurone postsinaptico.
Le strette relazioni morfologiche tra astrociti e sinapsi, così come l’espressione funzionale dei recettori rilevanti nelle cellule astrogliali, hanno portato al concetto di “sinapsi tripartita”. Secondo questo concetto, le sinapsi sono costruite da tre parti ugualmente importanti, il terminale presinaptico, la membrana neuronale postsinaptica e l’astrocita circostante. Un neurotrasmettitore rilasciato dal terminale presinaptico attiva i recettori sia nella membrana neuronale postsinaptica che nelle membrane astrocitarie perisinaptiche. Questo porta alla generazione di un potenziale postsinaptico nel neurone e di un segnale di Ca2+ nell’astrocita. Quest’ultimo può propagarsi attraverso il corpo cellulare astrogliale o attraverso il sincizio astrocitario; questo segnale di Ca2+ può anche innescare il rilascio di neurotrasmettitori dall’astrocita, che a sua volta segnalerà sulle membrane neuronali pre e postsinaptiche.
La questione se gli astrociti partecipino attivamente alla trasmissione sinaptica in corso rimane aperta. I segnali astrocitari sono su una scala temporale molto più lenta, piuttosto nell’ordine dei secondi o addirittura dei minuti rispetto alla rapida segnalazione dei neuroni che avviene in millisecondi. Gli astrociti possono quindi essere considerati come integratori o modulatori. Allo stesso tempo, l’intima copertura delle strutture sinaptiche da parte delle membrane astrogliali può avere un altro ruolo importante: le membrane astrogliali possono efficacemente isolare le sinapsi e prevenire lo spillover del neurotrasmettitore (ad esempio del glutammato e del GABA), aumentando così la precisione spaziale della trasmissione sinaptica.
La trasmissione sinaptica sull’astroglia
I recettori situati nei processi perisinaptici astrogliali sono attivati dal neurotrasmettitore rilasciato dai terminali presinaptici. In alcune regioni del cervello, gli astrociti ricevono connessioni sinaptiche dirette (sinaptoidi) o addirittura sinaptiche classiche. Per esempio, la stimolazione del peduncolo pituitario depolarizza le glia stellate simili agli astrociti, i pituiciti, attraverso l’input diretto dei neuroni che formano contatti sinaptoidi, dove le proiezioni assonali terminano sui pituiciti. Allo stesso modo, i terminali della norepinefrina fanno contatti sinaptoidi sugli astrociti del septohippocampo. Nella corteccia, correnti eccitatorie spontanee “minime” sono state registrate dagli astrociti suggerendo un’apposizione molto vicina delle membrane gliali ai siti di rilascio del neurotrasmettitore.
Segnalazione nella sincizia gliale
I recettori metabotropici astrogliali sono accoppiati a cascate di segnalazione intracellulare, che forniscono alla glia meccanismi specifici di eccitabilità. L’eccitabilità gliale, come la percepiamo oggi, si basa sull’eccitabilità della membrana del reticolo endoplasmatico contenente canali di rilascio del Ca2+, rappresentati dai recettori InsP3 e dai recettori della rianodina. La stimolazione dei recettori metabotropi astrogliali induce la formazione di InsP3, che a sua volta innesca il rilascio di Ca2+ dall’ER producendo così segnali di Ca2+; questi segnali di Ca2+ sono generalmente associati all’attivazione gliale e agiscono come substrato dell’eccitabilità gliale. I segnali di Ca2+ astrocitari possono attraversare i confini tra le cellule e propagarsi attraverso la sincizia astrogliale. I meccanismi di generazione e mantenimento delle onde intercellulari di Ca2+ sono complessi e coinvolgono la diffusione di InsP3 attraverso le giunzioni della fessura e il rilascio esocitotico di ATP dagli astrociti.
Le gap junctions possono anche formare le vie di segnalazione nella sincizia astrogliale, che possono coinvolgere vari secondi messaggeri, substrati metabolici e altre molecole. Sappiamo molto poco di queste vie alternative, eppure queste potrebbero essere importanti per la plasticità e l’elaborazione delle informazioni da parte dell’astroglia.
Il concetto di “gliotrasmissione”
Gli astrociti e altre cellule gliali possono rilasciare una varietà di trasmettitori nello spazio extracellulare. Questi trasmettitori sono attualmente classificati come gliotrasmettitori anche se in realtà sono le stesse molecole utilizzate dai neuroni come il glutammato, ATP, GABA e D-serina. Solo la taurina e forse gli acidi chinurenici possono rappresentare sostanze rilasciate unicamente dalla glia essendo così veri gliotrasmettitori. Diversi meccanismi diversi sono stati implicati nel rilascio di un gliotrasmettitore. Questi meccanismi includono: (i) la diffusione attraverso canali ad alta permeabilità (ad esempio canali Cl- attivati dal volume, “emicanali” di connexina non accoppiati o purinocettori P2X7 che formano pori; (ii) attraverso trasportatori, ad esempio tramite inversione dei trasportatori di aminoacidi eccitatori o scambio tramite l’antiportere cistina-glutammato o trasportatori di anioni organici; e (iii) tramite esocitosi Ca2+-dipendente. a prima descrizione documentata della secrezione dagli astrociti fu fatta dal neuroanatomista francese Jean Nageotte che nel 1910 propose che le cellule astrogliali potessero rilasciare sostanze nel sangue, agendo come una ghiandola endocrina. Recentemente, il rilascio esocitico dalle cellule astrogliali è stato confermato in numerosi esperimenti. È apparso che gli astrociti esprimono proteine importanti per l’esocitosi come la sinaptobrevina 2, la sintaxina 1, la proteina associata al sinaptosoma di 23 kDa. Inoltre, gli astrociti esprimono trasporti necessari per l’accumulo di neutotrasmettitori nelle vescicole secretorie. Questi includono il tipo vacuolare di protone ATPasi (V-ATPasi), che spinge i protoni nel lume vescicolare creando il gradiente di concentrazione di protoni necessario per il trasporto di glutammato/ATP nelle vescicole, e le tre isoforme note di trasportatori vescicolari di glutammato (VGLUTs) 1, 2 e 3 e trasportatori vescicolari di nucleotidi (VNUT). Studi di microscopia immunoelettronica hanno dimostrato che le VGLUT 1 o 2 negli astrociti in situ si associano a piccole vescicole chiare con un diametro medio di ~30 nm. Gli astrociti hanno anche grandi granuli di nucleo denso con diametri di ~115 nm, contenenti il peptide secretorio secretogranina II e ATP. Funzionalmente, il rilascio esocitotico di trasmettitori per gli astrociti è stato dedotto da diversi tipi di esperimenti in vitro e in situ. In particolare il rilascio esocitotico di glutammato Ca2+-dipendente dagli astrociti può innescare diverse risposte neuronali tra cui un’elevazione della i neuronale e la generazione di una lenta corrente neuronale in entrata mediata dai recettori NMDA. Inoltre il glutammato rilasciato dagli astrociti può influenzare l’eccitabilità neuronale, possibilmente modulare la trasmissione sinaptica e sincronizzare gli eventi sinaptici. Va detto, tuttavia, che il ruolo e la rilevanza della gliotrasmissione per l’elaborazione delle informazioni nel cervello rimane controverso.
Gli astrociti nella neuropatologia
Il potenziale patologico della neuroglia è stato riconosciuto già alla fine del XIX e all’inizio del XX secolo da importanti neuropatologi come Carl Frommann, Franz Nissl, Alois Alzheimer e Pio del Rio-Hortega. Tuttavia, la conoscenza dettagliata dell’importanza patologica della neuroglia in generale e dell’astroglia in particolare rimane frammentaria, a causa di una lunga prevalenza di opinioni neurocentriche in neurologia e neuropatologia. Tuttavia, non solo gli astrociti sono fondamentali per il controllo dell’omeostasi cerebrale, ma rappresentano anche una parte importante del sistema intrinseco di difesa del cervello. Gli insulti cerebrali di eziologia multipla innescano una risposta di difesa astrogliale evolutivamente conservata, generalmente chiamata astrogliosi reattiva. L’astrogliosi è essenziale sia per limitare le aree di danno (con la formazione di cicatrici attraverso l’astrogliosi anisomorfa) sia per il rimodellamento post-insulto e il recupero della funzione neurale (con l’astrogliosi isomorfa).
Gli astrociti sono coinvolti in tutti i tipi di patologie cerebrali, dalle lesioni acute (trauma o ictus) ai processi neurodegenerativi cronici (come il morbo di Alexander, il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la sclerosi multipla e molti altri) e le malattie psichiatriche. I processi neurogliali patologicamente rilevanti sono molti, e comprendono vari programmi di attivazione, che sono essenziali per limitare le aree di danno, produrre risposte neuro-immuni e per il rimodellamento post-insulto e il recupero della funzione neurale. Studi recenti hanno anche sottolineato il ruolo della degenerazione e dell’atrofia astrogliale nelle fasi iniziali di vari disturbi neurodegenerativi, che può essere importante per i disturbi cognitivi. Tutto sommato le cellule astrogliali determinano in larga misura la progressione e l’esito delle malattie neurologiche.
Adattato da: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597