FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’Azione
Azelastina cloridrato, un derivato ftalazinone, esibisce attività antagonista del recettore dell’istamina H1 in tessuti isolati, modelli animali e umani. Azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale) viene somministrata come miscela racemica senza alcuna differenza di attività farmacologica tra gli enantiomeri negli studi in vitro. Il principale metabolita, desmetilazelastina, possiede anche attività antagonista del recettore H1.
Farmacodinamica
Effetti cardiaci
In uno studio controllato con placebo (95 pazienti con rinite allergica), non c’era evidenza di un effetto dell’azelastina cloridrato spray nasale (2 spruzzi per narice due volte al giorno per 56 giorni) sulla ripolarizzazione cardiaca rappresentata dall’intervallo QT corretto (QTc) dell’elettrocardiogramma. In seguito alla somministrazione orale di dosi multiple di azelastina 4 mg o 8 mg due volte al giorno, il cambiamento medio del QTc è stato di 7,2 msec e 3,6 msec, rispettivamente.
Sono stati condotti studi di interazione che indagano gli effetti di ripolarizzazione cardiaca della somministrazione concomitante di azelastina cloridrato orale ed eritromicina o ketoconazolo. L’eritromicina orale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dell’azelastina o sul QTc in base all’analisi di elettrocardiogrammi seriali. Il ketoconazolo ha interferito con la misurazione dei livelli plasmatici di azelastina; tuttavia, non sono stati osservati effetti sul QTc.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione intranasale di 2 spruzzi per narice (548 mcg dose totale) di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0.1%, la concentrazione plasmatica media di picco dell’azelastina (Cmax) è di 200 pg/mL, l’estensione media dell’esposizione sistemica (AUC) è di 5122 pg-hr/mL e il tempo mediano per raggiungere la Cmax (tmax è di 3 ore. Dopo la somministrazione intranasale di 2 spruzzi per narice (822 mcg di dose totale) di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15%, la concentrazione plasmatica media di picco di azelastina (Cmax) è 409 pg/mL, l’estensione media dell’esposizione sistemica (AUC) è 9312 pg-hr/mL e il tempo mediano per raggiungere la Cmax (tmax) è 4 ore. La biodisponibilità sistemica dell’azelastina cloridrato è di circa il 40% dopo somministrazione intranasale.
Distribuzione
Sulla base della somministrazione endovenosa e orale, il volume di distribuzione allo stato stazionario dell’azelastina è 14,5 L/kg. Gli studi in vitro con il plasma umano indicano che il legame alle proteine plasmatiche dell’azelastina e del suo metabolita, la desmetilazelastina, sono approssimativamente 88% e 97%, rispettivamente.
Metabolismo
L’azelastina è metabolizzata ossidativamente al principale metabolita attivo, la desmetilazelastina, dal sistema enzimatico del citocromo P450. Le isoforme P450 specifiche responsabili della biotrasformazione dell’azelastina non sono state identificate. Dopo una singola dose, somministrazione intranasale di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,1% (548 mcg dose totale), la Cmax media di desmetilazelastina è 23 pg/mL, l’AUC è 2131 pg-hr/mL e il tmax mediano è 24 ore. Dopo una singola dose, somministrazione intranasale di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% (822 mcg dose totale), la Cmax media di desmetilazelastina è 38 pg/mL, l’AUC è 3824 pg-hr/mL e la tmax mediana è 24 ore. Dopo la somministrazione intranasale di azelastina allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di desmetilazelastina variano dal 20-50% delle concentrazioni di azelastina.
Eliminazione
Dopo la somministrazione intranasale di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,1%, l’emivita di eliminazione di azelastina è 22 ore mentre quella di desmetilazelastina è 52 ore. In seguito alla somministrazione intranasale di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15%, l’emivita di eliminazione dell’azelastina è di 25 ore mentre quella della desmetilazelastina è di 57 ore. Circa il 75% di una dose orale di azelastina cloridrato radiomarcato è stato escreto nelle feci con meno del 10% come azelastina invariata.
Popolazioni speciali
Malattia epatica
Dopo la somministrazione orale, i parametri farmacocinetici non sono stati influenzati dalla malattia epatica.
Deficit renale
Sulla base di studi orali a dose singola, l’insufficienza renale (clearance della creatinina <50 mL/min) ha portato a un 70-75% in più di Cmax e AUC rispetto ai soggetti sani. Il tempo alla concentrazione massima era invariato.
Età
Dopo la somministrazione orale, i parametri farmacocinetici non erano influenzati dall’età.
Gender
Dopo la somministrazione orale, i parametri farmacocinetici non erano influenzati dal sesso.
Ragazza
L’effetto della razza non è stato valutato.
Interazioni farmaco-farmaco
Eritromicina
La co-somministrazione di azelastina somministrata per via orale (4 mg due volte al giorno) con eritromicina (500 mg tre volte al giorno per 7 giorni) ha portato a una Cmax di 5.36 ± 2,6 ng/mL e AUC di 49,7 ± 24 ng-h/mL per l’azelastina, mentre la somministrazione di azelastina da sola ha portato a Cmax di 5,57 ± 2,7 ng/mL e AUC di 48,4 ± 24 ng-h/mL per l’azelastina.
Cimetidina e ranitidina
In uno studio di interazione farmacologica a dosi multiple e allo stato stazionario in soggetti sani, la cimetidina (400 mg due volte al giorno) ha aumentato le concentrazioni medie di azelastina somministrata per via orale (4 mg due volte al giorno) di circa il 65%. La co-somministrazione di azelastina somministrata per via orale (4 mg due volte al giorno) con ranitidina cloridrato (150 mg due volte al giorno) ha prodotto una Cmax di 8,89 ± 3,28 ng/mL e un’AUC di 88,22 ± 40,43 ng-h/mL per l’azelastina, mentre la somministrazione della sola azelastina ha prodotto una Cmax di 7,83 ± 4.06 ng/mL e AUC di 80,09 ± 43,55 ng-h/mL per l’azelastina.
Teofillina
Nessuna interazione farmacocinetica significativa è stata osservata con la co-somministrazione di una dose orale di 4 mg di azelastina cloridrato due volte al giorno e teofillina 300 mg o 400 mg due volte al giorno.
Studi clinici
Rinite allergica stagionale
AzelastineHCl soluzione nasale (spray nasale), 0.1%
L’efficacia e la sicurezza di azelastine HCl soluzione nasale (spray nasale), 0.1% è stata valutata in uno studio clinico di 2 settimane, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, comprendente 834 pazienti adulti e adolescenti di 12 anni e più con sintomi di rinite allergica stagionale. La popolazione aveva un’età compresa tra i 12 e gli 83 anni (60% femmine, 40% maschi; 69% bianchi, 16% neri, 12% ispanici, 2% asiatici, 1% altri).
I pazienti sono stati randomizzati a uno dei sei gruppi di trattamento: 1 spruzzo per narice di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0.1%, soluzione nasale di azelastina HCl (spray nasale) senza dolcificante o veicolo placebo due volte al giorno; oppure 2 spruzzi per narice di soluzione nasale di azelastina HCl (spray nasale), 0.1%, soluzione nasale di azelastina HCl (spray nasale) senza edulcorante o veicolo placebo due volte al giorno.
La valutazione dell’efficacia si è basata sul punteggio dei sintomi nasali totali a 12 ore (rTNSS) valutato ogni giorno al mattino e alla sera, oltre al punteggio dei sintomi nasali totali istantanei (iTNSS) e ad altre variabili di supporto di efficacia secondaria. Il TNSS è calcolato come la somma dei punteggi dei pazienti dei quattro sintomi nasali individuali (rinorrea, congestione nasale, starnuti e prurito nasale) su una scala di gravità categorica da 0 a 3 (0 = assente, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave). L’rTNSS richiedeva ai pazienti di registrare la gravità dei sintomi nelle 12 ore precedenti. Per l’endpoint primario di efficacia, il cambiamento medio dal basale dei punteggi rTNSS, mattina (AM) e sera (PM) rTNSS sono stati sommati per ogni giorno (punteggio massimo di 24) e poi mediati per le 2 settimane. Gli iTNSS, registrati immediatamente prima della dose successiva, sono stati valutati come indicazione del mantenimento dell’effetto nell’intervallo di dosaggio.
In questo studio, azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,1% due spruzzi due volte al giorno ha dimostrato una maggiore diminuzione degli rTNSS e degli iTNSS rispetto al placebo e la differenza è stata statisticamente significativa.
I risultati del trial sono presentati nella tabella 3 (Trial 1).
L’efficacia di azelastine HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,1% uno spray per narice due volte al giorno per la rinite allergica stagionale è supportata da due studi clinici di 2 settimane, controllati con placebo, con azelastine HCl soluzione nasale (spray nasale) senza dolcificante in 413 pazienti con rinite allergica stagionale. In questi studi, l’efficacia è stata valutata usando il TNSS (descritto sopra). Azelastine HCl soluzione nasale (spray nasale) senza edulcorante ha dimostrato una maggiore diminuzione dal basale nella somma di AM e PM rTNSS rispetto al placebo e la differenza era statisticamente significativa.
AzelastineHCl soluzione nasale (spray nasale), 0.15%
L’efficacia e la sicurezza di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% nella rinite allergica stagionale è stata valutata in cinque studi clinici randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo su 2499 pazienti adulti e adolescenti di 12 anni e più con sintomi di rinite allergica stagionale (studi 2, 3, 4, 5 e 6). La popolazione degli studi era compresa tra i 12 e gli 83 anni di età (64% femmine, 36% maschi; 81% bianchi, 12% neri, <2% asiatici, 5% altri; 23% ispanici, 77% non ispanici). La valutazione dell’efficacia si è basata sul rTNSS, iTNSS come descritto sopra, e altre variabili secondarie di supporto all’efficacia. L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento medio dal basale nel rTNSS su 2 settimane.
Due studi sulla rinite allergica stagionale di 2 settimane hanno valutato l’efficacia della soluzione nasale di azelastina HCl (spray nasale), 0,15% dosata a 2 spruzzi due volte al giorno. Il primo studio (Trial 2) ha confrontato l’efficacia di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% e azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale) senza dolcificante con il veicolo placebo. L’altro studio (Trial 3) ha confrontato l’efficacia di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% e azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,1% con il veicolo placebo. In questi due studi, l’azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% ha dimostrato una maggiore diminuzione del rTNSS rispetto al placebo e le differenze erano statisticamente significative (Tabella 3).
Tre studi sulla rinite allergica stagionale di 2 settimane hanno valutato l’efficacia dell’azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% dosata a 2 spruzzi una volta al giorno rispetto al veicolo placebo. Lo studio 4 ha dimostrato una maggiore diminuzione di rTNSS rispetto al placebo e la differenza era statisticamente significativa (tabella 3). Gli studi 5 e 6 sono stati condotti in pazienti con allergia al cedro di montagna del Texas. Nelle prove 5 e 6, l’azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% ha dimostrato una maggiore diminuzione dei rTNSS rispetto al placebo e le differenze erano statisticamente significative (prove 5 e 6; tabella 3). I risultati del TNSS istantaneo per il regime di dosaggio una volta al giorno di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% sono mostrati nella Tabella 4. Nelle prove 5 e 6, l’azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% ha dimostrato una maggiore diminuzione di iTNSS rispetto al placebo e le differenze erano statisticamente significative.
Tabella 3: Cambiamento medio dal basale nel TNSS riflessivo su 2 settimane* in adulti e bambini ≥ 12 anni con rinite allergica stagionale
Tabella 4: Cambiamento medio dal basale nel TNSS istantaneo su 2 settimane* in adulti e bambini ≥ 12 anni con rinite allergica stagionale
Azelastine HCl soluzione nasale (spray nasale), 0.15% alla dose di 1 spray due volte al giorno non è stato studiato. L’azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% 1 spruzzo due volte al giorno regime di dosaggio è supportato da precedenti risultati di efficacia per azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale) senza dolcificante e un confronto favorevole di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0.15% rispetto alla soluzione nasale di azelastina HCl (spray nasale) senza edulcorante e alla soluzione nasale di azelastina HCl (spray nasale), 0,1% (Tabella 3).
Informazioni sull’uso pediatrico per pazienti dai 6 agli 11 anni di età per il trattamento della rinite allergica, compresa la rinite allergica stagionale e perenne è approvato per il prodotto spray nasale di azelastina cloridrato di Meda Pharmaceuticals. Tuttavia, a causa dei diritti di esclusività di commercializzazione di Meda Pharmaceuticals, questo prodotto farmaceutico non è etichettato con quelle informazioni pediatriche.
Rinite allergica perenne
AzelastineHCl soluzione nasale (spray nasale), 0.15%
L’efficacia e la sicurezza di azelastine HCl soluzione nasale (spray nasale), 0.15% nella rinite allergica perenne è stata valutata in uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo su 578 pazienti adulti e adolescenti di 12 anni e più con sintomi di rinite allergica perenne. La popolazione dello studio aveva un’età compresa tra i 12 e gli 84 anni (68% femmine, 32% maschi; 85% bianchi, 11% neri, 1% asiatici, 3% altri; 17% ispanici, 83% non ispanici).
La valutazione dell’efficacia era basata sul punteggio dei sintomi nasali totali riflessivi su 12 ore (rTNSS) valutato ogni giorno al mattino e alla sera, sul punteggio dei sintomi nasali totali istantanei (iTNSS), e su altre variabili di efficacia secondarie di supporto. L’endpoint primario di efficacia era il cambiamento medio dal basale rTNSS su 4 settimane. Lo studio sulla rinite allergica perenne di 4 settimane ha valutato l’efficacia di azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15%, azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,1%, e veicolo placebo dosato a 2 spruzzi per narice due volte al giorno. In questo studio, l’azelastina HCl soluzione nasale (spray nasale), 0,15% ha dimostrato una maggiore diminuzione del rTNSS rispetto al placebo e la differenza era statisticamente significativa (Tabella 5).
Tabella 4: Variazione media dal basale nel TNSS riflessivo su 4 settimane* in adulti e bambini ≥ 12 anni con rinite allergica perenne
Informazioni sull’uso pediatrico per pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni per il trattamento della rinite allergica, compresa la rinite allergica stagionale e perenne è approvato per il prodotto spray nasale azelastina cloridrato di Meda Pharmaceuticals. Tuttavia, a causa dei diritti di esclusività di commercializzazione di Meda Pharmaceuticals, questo prodotto farmaceutico non è etichettato con quelle informazioni pediatriche.