I cambiamenti cutanei associati alle malattie della tiroide includono lesioni specifiche come le cisti del dotto tireoglossale e le metastasi cutanee, segni aspecifici come quelli secondari a cambiamenti ormonali dovuti a iperfunzione e ipofunzione, e cambiamenti dermatologici associati a malattie della tiroide, di cui forniamo due esempi clinici.
Il tasso di prevalenza dell’ipotiroidismo primario autoimmune (PAIH) è del 5%, e fino all’8,3% se si include l’ipotiroidismo subclinico.1 Le manifestazioni cutanee associate al PAIH comprendono una serie di malattie della pelle comuni ai pazienti con questa condizione (definite come la presenza di autoanticorpi anche in uno stato eutiroideo) e altre direttamente dipendenti dalla funzione tiroidea.
Nel primo gruppo, la frequenza della disfunzione tiroidea è variabile, si verifica nel 40-70% dei pazienti con macchie di melanina di localizzazione centrofacciale, nel 42% dei maschi e nel 62% delle femmine con vitiligine, nel 50% dei pazienti con candidosi mucocutanea cronica, nel 34% dei pazienti con dermatite erpetiforme, nell’8% delle reazioni di ipersensibilità ritardata e nell’8% dei pazienti con alopecia areata. La malattia autoimmune della tiroide è anche comunemente associata a pemfigo e altre malattie bollose, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sarcoma di Kaposi, eritema annulare centrifugo, granuloma annulare generalizzato, reticolocitosi multicentrica, pseudoxantoma elastico, mucinosi eritematosa reticolare, anemia (anemia perniciosa, aplasia dei globuli rossi), herpes gestationis, dermatomiosite, sindrome di Sjögren, polimiosite, altre malattie endocrine (acanthosis nigricans, neoplasia endocrina multipla, sindrome di McCune-Albright, sindrome di Sweet), sindrome CREST (calcinosi, sindrome di Raynaud, disfunzione esofagea, sclerodermia e telangiectasia), psoriasi, sindrome di Cowden con amartomi multipli, sindrome ANOTHER (alopecia, distrofia ungueale, ipoidrosi ed efelidi), acropatie,2 e manifestazioni atopiche come orticaria, dermatografia e angioedema.3-5
Le alterazioni cutanee che dipendono direttamente dall’ipofunzione tiroidea includono:
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Pelle tipicamente secca, pallida e fredda a causa della diminuzione del flusso capillare, della sudorazione e della termogenesi; cheratoderma palmoplantare, che può diventare generalizzato e trasformarsi in xeroderma, ma risponde drammaticamente alla terapia sostitutiva.
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Keratosis pilaris dei follicoli che porta ad alopecia permanente, capelli diradati e perdita laterale delle sopracciglia. Può essere associata a livedo reticularis negli arti.6
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Mixedema generalizzato o mucinosi cutanea, dovuto all’accumulo di acido ialuronico e glicosaminoglicani nella pelle. Questo provoca la caratteristica facies ipotiroidea: pelle spessa, edema periorbitale e ispessimento delle mucose con disfonia. Ci può essere iperpigmentazione perioculare (segno di Jellinek)7 e ipercarotenemia dovuta alla mancanza di metabolismo epatico del carotene, che si accumula nello strato corneale, viene escreto nel sudore e si deposita nelle zone ricche di ghiandole sebacee.
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Una lesione non comune legata all’ipotiroidismo primario e alla sindrome polighiandolare autoimmune di tipo I, l’eritema annulare centrifugo, consiste in un’eruzione a forma di anello con schiarimento centrale che si verifica nelle natiche, nelle cosce e nella parte prossimale delle braccia. L’esame istologico mostra un infiltrato di linfociti perivascolari nel derma medio e profondo.8
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Il granuloma annulare e il lichen planus orale, non ben conosciuti dalla maggior parte degli endocrinologi, possono anche essere associati all’ipotiroidismo. Qui vengono riportati due casi e viene analizzata la loro relazione con la malattia autoimmune della tiroide.
Caso 1
Una paziente di sesso femminile è stata inviata all’età di 41 anni per ipotiroidismo. La sua storia includeva una figlia con vitiligine e PAIH, e la paziente stessa aveva subito un intervento chirurgico per melanoma in situ due anni prima ed era in remissione. Gli esami di laboratorio richiesti dal reparto di dermatologia hanno rivelato un PAIH subclinico (TSH: 8,7mcU/mL, FT4: 0,92ng/dL, ATA-TPO: >1300U/mL) che è stato monitorato presso la clinica senza trattamento. Nove anni dopo, la paziente ha riportato afonia, pelle secca e astenia con cambiamenti mestruali in postmenopausa (TSH: 8,34mcU/mL, FT4: 0,98ng/dL). Aveva un gozzo di grado I con una superficie irregolare e un’immagine ecografica ipoecogena e pseudonodulare di 8,7 mm nel polo superiore del lobo sinistro. Successivamente, è stata trattata con levotiroxina a dosi di 1,11mcg/kg (TSH: 2,18mcU/mL). Un anno dopo, sono apparse delle lesioni papulose confluenti sulla faccia posteriore di entrambe le gambe sotto la fossa poplitea. Le lesioni sono state sottoposte a biopsia e sono state diagnosticate come granuloma annulare (Fig. 1a e b). Il paziente è stato trattato con corticosteroidi topici senza alcun miglioramento delle lesioni, e attualmente sta ricevendo una terapia PUVA (psoraleni e radiazioni ultraviolette A).
a e b. Granuloma annulare.
Il granuloma annulare è una lesione indurita, non desquamante che di solito si presenta negli arti come placche e papule a forma di anello del colore della pelle. È considerata una dermatosi cronica, benigna e autolimitante di eziologia sconosciuta, caratterizzata da un’infiammazione granulomatosa dovuta a un meccanismo di ipersensibilità cutanea di tipo IV. Una predisposizione genetica è stata suggerita perché è stata collegata agli aplotipi HLA-BW35 e HLA-A29. Il granuloma annulare è stato collegato alla tiroidite autoimmune (nel 5,7-12% dei casi),9,10 al diabete mellito e ad alcune neoplasie come il linfoma di Hodgkin. Per questo motivo, i pazienti con granuloma atipico o i pazienti anziani dovrebbero essere esaminati per escludere tumori solidi ed ematologici, così come gli stati di immunosoppressione.11 Alcuni autori postulano che la sua associazione con la malattia tiroidea autoimmune possa essere dovuta al caso a causa della sua alta prevalenza, mentre altri autori riportano un’associazione statisticamente più frequente che spiegano con la predisposizione genetica, un meccanismo fisiopatologico autoimmune che induce l’apoptosi o fattori scatenanti, comuni a entrambe le condizioni.10 Si pensa che i cheratinociti, le cellule di Langerhans e i melanociti rilascino citochine che stimolano le cellule infiammatorie. Delle quattro forme esistenti (localizzata, disseminata, lineare perforante e sottocutanea), il granuloma annulare generalizzato, composto da 10 o più lesioni papulari che tendono alla confluenza anulare, rappresenta meno del 10% dei casi. La maggior parte dei pazienti viene diagnosticata tra la quarta e la settima decade di vita. Le lesioni sono solitamente localizzate simmetricamente nel tronco e negli arti. L’esame patologico rivela granulomi a palate con infiltrazione linfocitaria perivascolare e predominanza di linfociti T-helper. In più della metà dei pazienti, il granuloma si risolve spontaneamente senza trattamento entro due mesi a due anni, ma può ripresentarsi fino al 40% dei casi, in particolare nei bambini, e può talvolta persistere fino a 10 anni. Nessun trattamento è solitamente richiesto per la forma localizzata e autolimitante. Nei pazienti che richiedono un trattamento o nel granuloma generalizzato,9 si possono tentare iniezioni intralesionali di corticosteroidi (triamcinolone 2,5-5mg/mL), crioterapia ed elettrodessicazione, dopo aver avvertito i pazienti della potenziale comparsa di atrofia o cicatrici.12 Altri trattamenti utilizzati includono interferone beta-1, PUVA, acido retinoico, tacrolimus, laser e trattamento con retinoidi orali, dapsone o ciclosporina.13
Caso 2
Questa era una paziente di 50 anni con una storia familiare e personale irrilevante che era stata monitorata presso la clinica endocrinologica dal 1998 per AIPH subclinica diagnosticata a 38 anni di età per la quale non era stato dato alcun trattamento fino al 2005. I risultati degli esami di laboratorio alla menopausa includevano: TSH, 22mcU/mL; FT4, 0.81ng/dL; e ATA-TPO, >1300U/mL. Il paziente aveva un piccolo gozzo elastico di grado I senza evidenza clinica di disfunzione ormonale o compressione del collo. La terapia sostitutiva è stata iniziata ad una dose di 1,77mcg/dL. Il paziente ha riportato lesioni erosive e ulcerative nella mucosa orale dal 2000. L’esame fisico ha rivelato lesioni reticolari biancastre in entrambe le guance con erosioni superficiali. Gli esami di laboratorio, compresa la sierologia per l’epatite C, erano negativi. Sulla base della diagnosi di lichen planus orale, il trattamento è stato iniziato con corticosteroidi sistemici e topici, farmaci antimalarici sintetici e, infine, dopo la recidiva alla sospensione del trattamento, ciclosporina orale. All’ultima visita, le lesioni della mucosa orale persistevano nella parte interna della guancia, e anche nella lingua con un modello geografico.
Il lichen planus è un’eruzione papulosa, infiammatoria e pruritica con un decorso cronico che colpisce la pelle e le mucose. Il suo tasso di prevalenza nella popolazione europea adulta varia dall’1% al 3%, ed è più comune nelle donne di mezza età (50-59 anni).14,15 Rappresenta una reazione autoimmune mediata dalle cellule T e diretta contro i cheratinociti basali che esprimono autoantigeni sulla loro superficie e sono stati modificati da diverse cause. Gli antigeni specifici che scatenano la risposta immunitaria non sono chiari.14,16 I potenziali fattori scatenanti riportati includono l’epatite C, farmaci, allergeni da contatto e neoplasie. Sono state implicate diverse citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-2, 4, 6 e 10, il fattore di necrosi tumorale alfa, l’interferone alfa e il fattore di crescita trasformante B1. Ci sono varie forme cliniche in cui il lichen planus orale colpisce più comunemente la mucosa jugal, ma può anche colpire la lingua, le gengive, il palato e altri tessuti mucosi e congiuntivali. La forma reticolare con lesioni biancastre intrecciate che formano una rete che colpisce simmetricamente entrambi i lati della mucosa giugulare è la più comune ed è solitamente asintomatica. Esiste anche una forma erosiva con ulcere superficiali che di solito colpisce gli aspetti laterali della lingua. Più lungo è il tempo di follow-up, più frequente è l’evoluzione da una forma semplice a una forma combinata.16 Le lesioni cutanee si trovano nel 15-20% dei pazienti con lichen planus orale, e questa condizione è stata associata allo sviluppo di tumori orali nell’1-5% dei casi.17
Uno studio recente ha esaminato un database di un dipartimento sanitario che includeva 1477 pazienti con lichen planus e 2856 controlli. Sono state analizzate diverse caratteristiche cliniche e demografiche, ed è stata trovata un’associazione statisticamente significativa con ipotiroidismo e dislipidemia.18
In uno studio finlandese pubblicato nel settembre 2010, dopo aver esaminato le storie cliniche di 222 pazienti con lichen planus e 222 controlli, è stata trovata una prevalenza del 15% di malattie tiroidee in quelli con malattia tiroidea, indipendentemente dal trattamento con levotiroxina. Fino a un terzo dei casi aveva lichen planus nella mucosa orale e nella lingua, come si è verificato nel paziente riportato. Una precedente malattia tiroidea è associata a un rischio due volte maggiore di avere il lichen planus orale.6 La completa risoluzione spontanea è rara.16 Sono state riportate remissioni spontanee nel primo anno, ma la successiva recidiva si verifica nel 20% dei casi. Il trattamento è stato tentato con corticosteroidi orali, PUVA, retinoidi, enoxaparina sodica, sulfasalazina, metronidazolo e terapie biologiche come alefacept, efalizumab e basiliximab, con risultati variabili. Sono ancora necessari studi di efficacia con un maggior numero di pazienti. Pertanto, poiché la regressione spontanea si verifica in alcuni casi e i trattamenti hanno molti effetti collaterali, il rapporto rischio-beneficio dovrebbe sempre essere valutato prima di iniziare il trattamento.19
Per riassumere, riportiamo i casi clinici di due pazienti con PSIH e lesioni cutanee paucisintomatiche che dovrebbero essere considerati durante la storia clinica e l’esame fisico in quanto possono essere trattati e richiedono un monitoraggio a causa del loro potenziale rischio di malignizzazione.