Nella maggior parte dei casi di sindrome di Swyer, la causa esatta del disturbo è sconosciuta. I ricercatori credono che le interruzioni o i cambiamenti (mutazioni) di uno o più geni che sono coinvolti nella normale differenziazione del sesso di un feto con una composizione cromosomica XY causino la sindrome di Swyer.
I geni sono sequenze di DNA che si trovano in una posizione specifica di un cromosoma e sono l’unità base dell’ereditarietà. I geni determinano una particolare caratteristica o tratto in una persona. I cromosomi, che sono presenti nel nucleo delle cellule umane, portano le informazioni genetiche per ogni individuo. Le cellule del corpo umano hanno normalmente 46 cromosomi. Le coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22 e chiamate autosomi. I cromosomi sessuali sono designati X e Y. I maschi di solito hanno un cromosoma X e uno Y e le femmine di solito hanno due cromosomi X.
In circa il 15-20 per cento dei pazienti, la sindrome di Swyer si verifica a causa di mutazioni della regione determinante il sesso Y (SRY) sul cromosoma Y o la delezione del segmento del cromosoma Y contenente il gene SRY. Si ritiene che il gene SRY sia fondamentale per iniziare la determinazione del sesso maschile, innescando il tessuto gonadico indifferenziato per trasformarsi in testicoli. L’assenza o la mutazione di questo gene provoca la mancata formazione dei testicoli.
Siccome solo il 15-20 per cento delle donne con la sindrome di Swyer hanno una mutazione del gene SRY, i ricercatori ritengono che i difetti che coinvolgono altri geni possono anche causare il disturbo. Questi altri geni sono tutti sospettati di avere un ruolo nel promuovere lo sviluppo dei testicoli e, infine, la differenziazione di un feto XY in un maschio. Le mutazioni nel Map3K1 sono anche una causa comune della sindrome di Swyer.
Alcune donne con la sindrome di Swyer hanno mutazioni nel gene NROB1 sul cromosoma X. I ricercatori hanno collegato altri casi di sindrome di Swyer a mutazioni del gene desert hedgehog (DHH) situato sul cromosoma 12. Mutazioni nel gene DEAH37 sono state identificate come una causa comune. Alcuni rari casi sono stati associati a mutazioni nel gene del fattore steroidogenico 1 (SF1 o NR5A1), nel gene della proteina Wnt-4 (WNT4) e nei geni CBX2, GATA4 e WWOX. I ricercatori ritengono che anche altri geni, non ancora identificati, possano essere associati allo sviluppo della sindrome di Swyer.
Alcuni casi di sindrome di Swyer non sono ritenuti ereditari, ma piuttosto il risultato di una nuova mutazione genetica (mutazione de novo) o anomalia che si verifica per motivi sconosciuti (spontaneamente). Tuttavia, alcune donne con la sindrome di Swyer dovuta alla mutazione del gene SRY hanno avuto padri (e alcuni anche fratelli) che hanno anche la mutazione SRY sul cromosoma Y. Non si sa perché, in questi casi, i padri e/o i fratelli non hanno sviluppato la sindrome di Swyer. I ricercatori ipotizzano che altri geni e/o fattori in combinazione con una mutazione del gene SRY possono essere necessari per lo sviluppo della sindrome di Swyer in questi pazienti.
I casi di sindrome di Swyer dovuti alla mutazione del gene NROB1 possono essere ereditati in un modello X-linked. I disordini genetici X-linked sono condizioni causate da un gene anormale sul cromosoma X. Le femmine di solito hanno due cromosomi X e uno dei cromosomi X è “spento” e tutti i geni su quel cromosoma sono inattivi. Le femmine che hanno un gene malato presente su uno dei loro cromosomi X di solito non mostrano i sintomi del disturbo perché di solito è il cromosoma X con il gene anormale che è “spento”. Tuttavia, poiché le donne con la sindrome di Swyer hanno una composizione cromosomica XY e mancano di un secondo cromosoma X, esprimeranno i sintomi associati a un difetto sul loro unico cromosoma X.
Secondo la letteratura medica, alcuni casi di sindrome di Swyer sembrano seguire un’eredità autosomica dominante o recessiva. Le mutazioni dei geni WNT4, MAP3K1 o SF1 (NR5A1) possono essere ereditate in modo autosomico dominante. La mutazione del gene DHH può essere ereditata in modo autosomico recessivo.
I disordini genetici dominanti si verificano quando solo una singola copia di un gene anormale è necessaria per causare una particolare malattia. Il gene anormale può essere ereditato da entrambi i genitori o può essere il risultato di una nuova mutazione (cambiamento del gene) nell’individuo affetto. Il rischio di passare il gene anormale da un genitore affetto a una prole è del 50% per ogni gravidanza. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine. In alcuni individui, il disturbo è dovuto a una mutazione genetica spontanea (de novo) che si verifica nella cellula uovo o spermatozoo. In tali situazioni, il disordine non è ereditato dai genitori.
I disordini genetici necessari si verificano quando un individuo eredita due copie di un gene anormale per lo stesso tratto, una da ciascun genitore. Se un individuo eredita un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia ma di solito non mostrerà sintomi. Il rischio per due genitori portatori di passare entrambi il gene alterato e avere un figlio affetto è del 25% per ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio che è portatore come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere geni normali da entrambi i genitori è del 25%. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.
Tutti gli individui portano 4-5 geni anormali. I genitori che sono parenti stretti (consanguinei) hanno una probabilità maggiore dei genitori non imparentati di essere entrambi portatori dello stesso gene anormale, il che aumenta il rischio di avere figli con una malattia genetica recessiva.