Eruzioni morbilliformi da farmaci (eruzione esantematica da farmaci; eruzione maculopapulare da farmaci, “eruzione da farmaci”)

Sei sicuro della diagnosi?

• Cosa si deve cercare nell’anamnesi

L’insorgenza di un’eruzione morbilliforme (MDE; nota anche come eruzione esantematica o maculopapulare da farmaci) avviene tipicamente entro 7-10 giorni dall’inizio del farmaco colpevole. Occasionalmente è stata notata una finestra di 14 giorni. In caso di ri-sollecitazione con un farmaco a cui il paziente è stato sensibilizzato in passato, l’eruzione può verificarsi entro 24 ore.

• Riscontri caratteristici all’esame fisico

Inizialmente, ci sono macule e papule eritematose, che possono fondersi per formare macule e placche più grandi. Il termine “morbilliforme” connota una simil-morbillo: l’eruzione del morbillo è classicamente descritta come avente macule di 3 o 4 mm di dimensione che si fondono. La MDE è di solito pruriginosa.

L’eruzione di solito inizia sul tronco e sulle estremità superiori e progredisce caudalmente. Di solito è simmetrica. La confluenza e la gravità sono peggiori nelle aree dipendenti, come la schiena nei pazienti ospedalizzati (Figura 1). Il viso può essere coinvolto, ma le membrane mucose sono tipicamente risparmiate. Petecchie e porpora maculare possono essere viste sulle gambe. Questo si verifica secondariamente alla pressione emostatica che è tipicamente massima sulle gambe.

Figura 1.

Quando la MDE si risolve, comincia ad avere un aspetto scuro e violaceo. Un aspetto targetoide a placche e macule può essere notato in questa fase. Si può notare anche una fine desquamazione post-infiammatoria.

• Risultati attesi degli studi diagnostici

La diagnosi viene fatta in base al tipico aspetto clinico di concerto con un’appropriata anamnesi farmacologica e l’assenza di coinvolgimento sistemico. In casi tipici, non è richiesta una biopsia. Tuttavia, i campioni istopatologici che vengono eseguiti nei casi in cui esiste una diagnosi differenziale mostreranno cambiamenti epidermici, comprese piccole aree di spongiosi, che possono sorgere o meno sopra aree di cambiamento vacuolare dello strato basale. Si possono trovare alcuni cheratinociti apoptotici e una parakeratosi focale.

Nel derma, c’è un infiltrato linfocitario con eosinofili. Ci può essere una dilatazione vascolare e un lieve edema nel derma superiore. In una serie recente, gli eosinofili sono stati visti nel 50% dei casi, e una dermatite di interfaccia nel 53%.

• Conferma della diagnosi

Le seguenti condizioni dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale:

Esantemi virali. L’anamnesi dei sintomi del tratto respiratorio superiore e la presenza di una linfocitosi o linfopenia nella conta differenziale dei globuli bianchi (al contrario di un’eosinofilia) indicano un’eziologia virale.

Eritemi mediati da tossine, come la sindrome da shock tossico e la sindrome da shock tossico da streptococco possono presentare un’eruzione che assomiglia alla MDE. Questi pazienti sono tipicamente più malati, con febbre alta e ipotensione.

Malattia acuta da trapianto contro l’ospite (GVHD). Questa diagnosi viene fatta nel contesto di un recente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali e in assenza di un colpevole farmacologico. Spesso, tuttavia, questi pazienti hanno assunto più farmaci, il che complica il quadro clinico. La presenza di sintomi e segni che suggeriscono la GVHD, come la diarrea, e le anomalie della funzione epatica dovrebbero essere ricercate. La biopsia cutanea può essere utile in quanto la GVHD acuta può manifestare la necrosi delle cellule satelliti. Tuttavia, questo non è sempre visto.

Sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN). Le lesioni iniziali di SJS e TEN sono descritte come macule purpuriche o necrotiche e lesioni targetoidi. Questi pazienti sono normalmente malati sistemici con febbre. Il dolore cutaneo è una caratteristica, al contrario del prurito che accompagna la MDE. Occasionalmente, l’imbrunimento può essere visto nelle fasi risolutive della MDE – qui, le aree non sono tenere.

Febbre scarlatta. Un’eruzione simile alla carta vetrata accompagna il mal di gola e la febbre. Devono essere somministrati antibiotici contro lo streptococco di gruppo A. Anche le eruzioni scarlatiniformi, come la sindrome di Kawasaki, dovrebbero essere considerate. In questi pazienti, una febbre prolungata accompagna l’eruzione, la linfoadenopatia cervicale, il coinvolgimento della mucosa orale e/o l’iniezione congiuntivale.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

Le eruzioni da farmaci sono state segnalate nel 2 – 3% dei pazienti ospedalizzati. La MDE è stata notata come l’eruzione da farmaci più comune in questi pazienti in una revisione sistematica del 2001. I tassi variavano tra il 73% e il 91% di tutte le eruzioni da farmaci. C’è un rischio maggiore di tutte le eruzioni da farmaci nella popolazione HIV-positiva e nelle donne.

Qual è la causa della malattia?

• Eziologia

Una moltitudine di farmaci sono stati implicati nella MDE. Gli antibiotici (più comunemente beta-lattamici, sulfamidici, chinoloni), gli anticonvulsivanti (fenitoina, cabamazepina, lamotrigina), i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e l’allopurinolo sono colpevoli comuni. Anche gli agenti antiretrovirali, come gli inibitori della proteasi, emtricitabina e tenofovir, e il tealprevir per l’infezione da epatite C sono stati segnalati per indurre la MDE.

• Patofisiologia

La MDE è un’eruzione mediata dalle cellule T dell’ipersensibilità ritardata (tipo IV). L’ipersensibilità di tipo IV è stata suddivisa in quattro gruppi, a seconda che i monociti (tipo IVa), gli eosinofili (tipo IVb) o i neutrofili (tipo IVd) siano prevalentemente attivati o che vi sia apoptosi mediata dalle cellule T (tipo IVc).

La MDE è stata classificata sia come tipo IVb che come tipo IVc. Nell’ipersensibilità di tipo IVc, le cellule di Langerhans presentano il farmaco alle cellule CD8+ citotossiche, che poi iniziano l’apoptosi dei cheratinociti attraverso le vie della perforina/granzima B e del ligando Fas/Fas. Le MDE ricche di eosinofili sono state classificate come reazioni di tipo IVb. Qui le cellule Th 2 secernono interleuchine 4, 13 e 5, che richiamano gli eosinofili nell’infiltrato, tra le altre funzioni.

Implicazioni sistemiche e complicazioni

I pazienti possono sviluppare un’eosinofilia periferica di concerto con la MDE. A parte questo, il coinvolgimento sistemico non è una caratteristica. La diagnosi di rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) deve essere esclusa nei pazienti con febbre alta, o con edema facciale o linfoadenopatia.

Opzioni di trattamento

Le opzioni di trattamento sono riassunte nella tabella I.