Esacerbazioni della BPCO – 5: Gestione | Torace

TATTAMENTO FARMACOLOGICO: L'”APPROCCIO ABC”

Questo può essere chiamato “approccio ABC”, un acronimo che riflette le tre classi di farmaci (antibiotici, broncodilatatori e corticosteroidi) comunemente utilizzati per le esacerbazioni della BPCO (tabella 1). Tuttavia, se consideriamo solo i più alti livelli di evidenza,10 questo è valido solo per i broncodilatatori e gli steroidi sistemici (vedi tabella S1 disponibile solo online su http://www.thoraxjnl.com/supplemental).

Broncodilatatori

Broncodilatatori broncodilatatori

Gli agonisti β2 per via inalatoria a breve durata d’azione e gli agenti anticolinergici rimangono la principale modalità di trattamento delle esacerbazioni, poiché riducono i sintomi e migliorano l’ostruzione del flusso aereo. Gli agonisti β2 a breve durata d’azione (SABA) come il salbutamolo e la terbutalina agiscono aumentando la concentrazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP),31 mentre gli anticolinergici come l’ipratropio e l’ossitropio bromuro sono antagonisti muscarinici non selettivi (SAMA).32,33 Anche se non ci sono studi sugli agenti broncodilatatori a breve durata d’azione (SABD), il loro uso nel trattamento delle esacerbazioni non è stato messo in discussione.33,34 Ci sono tre questioni rilevanti relative all’uso dei SABD durante le esacerbazioni: l’efficacia dei farmaci, le combinazioni di farmaci e il sistema di somministrazione per il trattamento per via inalatoria (tabella 1).12

Non ci sono prove di una differenza tra le classi di SABD in termini di broncodilatazione (aumento del FEV1 di 150-250 ml) a 90 minuti.35-37 Quando vengono inalati, gli effetti dei SABA iniziano entro 5 minuti con picchi massimi a 30 minuti; l’ipratropio inizia a fare effetto dopo 10-15 minuti con un picco a 30-60 minuti. Gli effetti delle due classi di SABD diminuiscono dopo 2-3 ore e possono durare fino a 4-6 ore, a seconda delle loro proprietà individuali.14 Rispetto a un ipratropio bromuro da 54 μg con inalatore dosato (MDI), un MDI da 1,95 mg di metaproterenolo solfato ha diminuito la tensione di ossigeno arterioso (Pao2) di 0,8 kPa (6 mm Hg) a 20 minuti con conseguenze cliniche e funzionali minori.35 Allo stesso modo, una MDI di ossitropio bromuro da 200 μg non ha indotto desaturazione di ossigeno a 30 minuti in uno studio controllato randomizzato (RCT) su pazienti ambulatoriali.38 Anche la capacità inspiratoria è aumentata significativamente a 30 e 90 minuti dopo la nebulizzazione di salbutamolo 5,0 mg (approssimativamente del 10% ciascuno) nei pazienti ricoverati,39 suggerendo un beneficio complementare sull’intrappolamento dell’aria acuto-su-cronico e sull’iperinflazione polmonare,40,41 un risultato con valore aggiunto nella valutazione della funzione polmonare.

Al contrario, l’efficacia delle combinazioni di SABD rimane incerta. A differenza della BPCO stabile, dove la somministrazione simultanea di SABD è più efficace di uno dei due agenti somministrati da soli,42 una combinazione di SABD somministrata in sequenza nelle esacerbazioni non fornisce un beneficio aggiuntivo.35,43,44

Una revisione sistematica della via di somministrazione dei SABD non ha trovato differenze significative nel FEV1 tra l’uso di MDI manuali con una buona tecnica inalatoria (con o senza un dispositivo distanziatore) e i nebulizzatori.45 Un nebulizzatore con un boccaglio per evitare il deposito nasale o una maschera facciale per evitare gli effetti collaterali oculari con i SAMA è più conveniente per i pazienti più malati che solitamente necessitano di un ricovero in ospedale e può essere più vantaggioso grazie alle loro proprietà fisiche individuali. Tuttavia, i suoi effetti sulla viscosità del muco sono sconosciuti. Come regola generale, un MDI è più conveniente per basse dosi di SABD.

Aumentare la dose e/o la frequenza del trattamento SABD esistente con SABA è la strategia raccomandata dalle linee guida ATS/ERS9 e GOLD10. Si raccomanda anche l’aggiunta di un SAMA se la risposta clinica non è immediatamente favorevole, nonostante le incertezze sulle combinazioni di SABD in questo contesto.10 Le linee guida ATS/ERS9 e il rapporto NICE12 raccomandano l’uso di SABA e/o SAMA. È molto probabile, tuttavia, che la strategia corretta per il medico rimanga, almeno in parte, empirica.

Formoterolo, un β2 agonista inalatorio a lunga durata d’azione (LABA) a rapida insorgenza, precedentemente utilizzato come rivitalizzante al bisogno sia nell’asma stabile e acuto46 che nelle esacerbazioni della BPCO senza effetti avversi importanti,47 è stato anche proposto in modo cumulativo per la gestione delle esacerbazioni.48 Nonostante il fatto che alte dosi di formoterolo siano ben tollerate, rimane incerto se questo dosaggio e questo agente possano essere usati come alternativa ai SABD durante le esacerbazioni.49 Rispetto al placebo, il LABA salmeterolo somministrato tramite un MDI o in polvere secca 50 μg due volte al giorno aveva un profilo di sicurezza cardiovascolare simile nella BPCO stabile.50

Si stanno accumulando prove che le SABA possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari avversi nei pazienti con malattia ostruttiva delle vie aeree, un risultato di particolare preoccupazione per quei pazienti con co-morbidità cardiovascolare sottostante.51 Tuttavia, né le SABA in nessuna forma né al primo utilizzo hanno aumentato il rischio di infarto miocardico acuto in una coorte di oltre 10.000 pazienti con nuova diagnosi di BPCO, con e senza preesistente malattia cardiovascolare concomitante.52 Si verificano anche tremore muscolare fastidioso, ipokaliemia e aumento del consumo di ossigeno. Un lieve deterioramento subclinico degli scambi gassosi entro 30-90 minuti dalla nebulizzazione con ulteriore ipossiemia e/o aumento della differenza tra ossigeno alveolare e arterioso e un moderato aumento della portata cardiaca sono eventi frequenti.39 Il principale effetto avverso dei SAMA è la secchezza della bocca, talvolta associata a un sapore amaro e a sintomi prostatici occasionali.

Le linee guida ATS/ERS9 raccomandano di aggiungere broncodilatatori a lunga durata d’azione (LABD) e steroidi per via inalatoria come aggiunta al trattamento se i pazienti non li stavano usando, sebbene non vi siano prove a sostegno di tale raccomandazione. Attualmente, il mantenimento o l’aggiunta di salmeterolo durante un’esacerbazione deve essere considerato su base individuale poiché, quando assunto nel dosaggio raccomandato, può provocare una piccola ma significativa diminuzione della Sao2 nella BPCO stabile.53 Non è noto se vi siano effetti collaterali additivi quando i LABA sono usati in combinazione con alte dosi di SABA. In alternativa, alcuni degli effetti non broncodilatatori dei LABA31 – come l’inibizione del rilascio di mediatori infiammatori, la stimolazione del trasporto mucociliare e l’attenuazione del reclutamento e dell’attivazione dei neutrofili – potrebbero essere utili per alcuni degli aspetti patobiologici delle esacerbazioni. La recente osservazione di una significativa iperinflazione polmonare in pazienti con BPCO acuta40,41 potrebbe essere importante in quanto i LABD riducono l’iperinflazione a riposo54 e durante l’esercizio fisico.55-57 Ci sono anche prove emergenti che una combinazione di un LABA e tiotropio bromuro può avere effetti complementari.48,58 Inoltre, ci sono alcune prove che il tiotropio bromuro può avere alcuni effetti antinfiammatori.49,59,60

Metilxantine (teofillina)

La teofillina è stata relegata al trattamento endovenoso di seconda linea per la gestione delle esacerbazioni nei pazienti con una risposta inadeguata o insufficiente ai SABD.61 Rispetto al placebo, la maggior parte degli studi con la teofillina endovenosa ha mostrato effetti marginali sui sintomi, sul tasso di ricovero in ospedale, sull’equilibrio acido-base e sulla funzione polmonare (FEV1 e gas ematici arteriosi) nei pazienti non acidi.62,63 Quando viene usata in ambito clinico, i medici devono essere consapevoli dei suoi numerosi effetti indesiderati e delle interazioni con altri fattori metabolici.

Nonostante i suoi effetti broncodilatatori attraverso il rilassamento diretto delle cellule muscolari lisce delle vie aeree umane, probabilmente attraverso l’inibizione della fosfodiesterasi, vi è una crescente evidenza di effetti antinfiammatori a basse concentrazioni nel siero.49 La recente scoperta che la teofillina attiva le istone deacetilasi – enzimi nucleari coinvolti nello spegnimento dei geni infiammatori attivati – è di ulteriore interesse patogenetico e terapeutico.64-66

Corticosteroidi sistemici

Il ruolo dei corticosteroidi sistemici nel trattamento dei pazienti con esacerbazioni è rimasto controverso per quasi 20 anni. Dallo studio originale in cui sono stati osservati miglioramenti significativi nei valori FEV1 pre e post broncodilatatori in pazienti ospedalizzati con esacerbazioni trattati con metilprednisolone per via endovenosa (0.5 mg/kg quattro volte al giorno per 3 giorni) rispetto al placebo,67 cinque RCT rilevanti in pazienti ambulatoriali e ricoverati con esacerbazioni moderate o gravi della BPCO68-72 e tre revisioni sistematiche34,73,74 hanno portato definitivamente all’uso sistemico dei corticosteroidi nelle esacerbazioni della BPCO basato sull’evidenza (tabella 1).

Due studi sono stati condotti in pazienti ambulatoriali. Nel primo, 68 pazienti che presentavano esacerbazioni non acidotiche sono stati randomizzati a un ciclo di 9 giorni di prednisone orale in dose decrescente (iniziando con 60 mg una volta al giorno per 3 giorni) o placebo. Rispetto al gruppo placebo, c’è stato un miglioramento più rapido del FEV1 (del 18% e 37%) e dell’ipossiemia moderata (del 23% e 26%) nei giorni 3 e 10 rispetto al giorno 1 nel gruppo di trattamento. Il risultato più importante è stato che il fallimento del trattamento è stato significativamente più frequente nel gruppo placebo. Nel secondo studio69 40 mg di prednisone orale o placebo sono stati somministrati una volta al giorno per 10 giorni a una coorte di pazienti con gravi esacerbazioni della BPCO dopo la dimissione da un dipartimento di emergenza. Rispetto al placebo, il trattamento attivo ha ridotto significativamente il tasso complessivo di ricaduta a 30 giorni (27% contro 43%), suggerendo che per ogni sei pazienti trattati con steroidi si è evitata una ricaduta in 30 giorni. Rispetto al placebo, la FEV1 post broncodilatatore è migliorata (34% (300 ml) contro 15% (160 ml) dal basale) e la dispnea è migliorata significativamente dopo il prednisone senza differenze nei tassi di ammissione in ospedale o nella mortalità. Il gruppo degli steroidi era, tuttavia, più propenso ad avere insonnia, aumento dell’appetito e aumento di peso con tendenze verso una maggiore incidenza di depressione e ansia.

Nel più grande studio di ricovero delle esacerbazioni della BPCO fino ad oggi, 70 pazienti hanno ricevuto 125 mg di metilprednisolone per via endovenosa quattro volte al giorno per 3 giorni seguito da 8 o 2 settimane di una dose decrescente di prednisone orale (iniziando con 60 mg una volta al giorno), mentre il terzo gruppo ha ricevuto placebo. Rispetto al placebo, il tasso di fallimento del trattamento è stato significativamente inferiore nel gruppo di steroidi combinati al giorno 30 (33% v 23%) e 90 (48% v 37%) ma non a 6 mesi. La durata della degenza ospedaliera è stata ridotta di 1 giorno e il FEV1 è migliorato più rapidamente nel gruppo degli steroidi (di circa 100 ml) dal giorno 1, ma non differisce da 2 settimane. Gli eventi avversi erano, tuttavia, più evidenti nel gruppo trattato con steroidi (il 67% dei pazienti aveva il diabete), compresa l’iperglicemia che richiedeva un trattamento (15%) e una percentuale maggiore di infezioni secondarie nel gruppo trattato per 8 settimane. La durata del trattamento con steroidi non ha influenzato questi risultati.

In un altro studio71 pazienti con BPCO grave ammessi in ospedale per un’esacerbazione non acidotica sono stati assegnati al prednisolone orale (30 mg una volta al giorno) o al placebo per 2 settimane. I cambiamenti nel FEV1 post broncodilatatore sono stati maggiori dopo gli steroidi con aumenti di 90 ml al giorno fino al 5° giorno di degenza e plateau più precoci rispetto al gruppo placebo. Alla dimissione, i valori FEV1 pre e post broncodilatatore sono aumentati significativamente nel gruppo dei corticosteroidi (dal 27% al 38% e dal 28% al 42%, rispettivamente), senza differenze a 6 settimane. I cambiamenti spirometrici sono stati accompagnati da miglioramenti nei sintomi durante il ricovero nei due gruppi, i maggiori cambiamenti sono stati visti nella qualità del sonno, nella mancanza di respiro, nella mobilità e nel benessere generale. La durata mediana della degenza ospedaliera è stata ridotta di 2 giorni nel gruppo dei corticosteroidi. Non ci sono state differenze nei tassi di esacerbazione o di riammissione o nel trattamento ricevuto tra i due gruppi di intervento. La glicosuria transitoria è stato il principale evento avverso osservato nel gruppo di trattamento attivo.

Il terzo RCT su pazienti ricoverati72 ha confrontato la budesonide nebulizzata 0,5 mg/ml (2 mg quattro volte al giorno per 3 giorni seguiti da 2 mg al giorno per 7 giorni) con il prednisolone orale (30 mg due volte al giorno per 3 giorni seguiti da 40 mg una volta al giorno per 7 giorni) e con il placebo in pazienti con BPCO grave ospedalizzati per esacerbazioni non acidotiche moderate o gravi. Rispetto al gruppo placebo, i cambiamenti post broncodilatatori del FEV1 entro i primi 3 giorni di trattamento sono stati più rapidi in entrambi i gruppi trattati (budesonide di 100 ml, prednisolone di 160 ml, nessuna differenza tra loro) ma questi erano diminuiti a 2 settimane. Il FEV1 pre broncodilatatore era più alto in entrambi i gruppi di trattamento attivo che nel gruppo placebo, ma solo in modo significativo (di 120 ml) in quelli che hanno ricevuto il prednisolone. La dispnea è diminuita sostanzialmente in tutti e tre i gruppi, e ci sono stati piccoli ma significativi aumenti di Pao2 nel gruppo prednisolone insieme a una piccola diminuzione della tensione arteriosa di anidride carbonica (Paco2) che era significativa in entrambi i gruppi attivi. La durata della degenza ospedaliera e gli eventi avversi legati ai corticosteroidi erano simili nei tre gruppi, con il deterioramento della malattia come evento più grave in quelli che ricevevano il prednisolone. L’iperglicemia era più comune nel gruppo degli steroidi che negli altri tre sottogruppi.

In un altro studio su pazienti ricoverati75 non sono state osservate differenze tra il trattamento con steroidi per via endovenosa e orale e tra il trattamento delle esacerbazioni con aerosol e MDI SABD e, in un altro studio76 , i pazienti con frequenti esacerbazioni gravi che richiedevano il ricovero in ospedale hanno mostrato maggiori miglioramenti nella FEV1 e Pao2 pre broncodilatatori e nella dispnea da sforzo dopo un ciclo di 10 giorni di metilprednisolone per via endovenosa che dopo un ciclo di 3 giorni.

I meccanismi di miglioramento della funzione polmonare e di altri risultati e i pazienti che più probabilmente beneficeranno del trattamento con steroidi durante le esacerbazioni rimangono controversi. Nessun marcatore clinico, biochimico o funzionale può identificare chiaramente quali pazienti risponderanno meglio al trattamento con steroidi. Sebbene non siano stati riscontrati effetti sulle citochine delle vie aeree in pazienti con BPCO stabile,77 due studi hanno riportato riduzioni dei marcatori infiammatori eosinofili delle vie aeree78 e della proteina C reattiva (CRP) nel siero dopo 2 settimane di trattamento con steroidi orali.27 La risposta benefica agli steroidi durante le esacerbazioni suggerisce che l’infiammazione e l’edema delle vie aeree25-27 e l’infiammazione sistemica25,28 sono ridotti, o che il pattern infiammatorio è sensibile ai corticosteroidi.49 Un aumento del numero di eosinofili è stato riscontrato in pazienti con esacerbazioni BPCO da lievi a moderate.79 Il trattamento con steroidi orali per 10-14 giorni in un contesto ambulatoriale ha ridotto alcuni marcatori dell’infiammazione neutrofila dell’espettorato, come i chemioattrattori interleuchina-8 e fattore di necrosi tumorale-α durante la fase di recupero, e questi sono aumentati al nadir dell’esacerbazione.25,80 Nei pazienti ricoverati con esacerbazioni, l’uso di steroidi per 7 giorni ha ridotto significativamente i livelli sierici di CRP e di proteina legante il lipopolisaccaride, marcatori dell’infiammazione sistemica.28,81

Questi RCT hanno tutti alcuni limiti in comune. Solo una minoranza dei molti pazienti selezionati è stata infine arruolata negli studi in quanto sono stati esclusi i pazienti che assumevano regolarmente steroidi sistemici durante il mese precedente. Questo suggerisce che la terapia regolare con steroidi sistemici è comune, in particolare tra quelli con il profilo clinico più grave e instabile che, a loro volta, possono presentare episodi acuti più frequenti. Inoltre, pochissimi pazienti ricevevano regolarmente LABD e/o inalatori a combinazione fissa, ignorando così gli effetti complementari di questi agenti come terapia aggiuntiva nelle esacerbazioni. Un’analisi di sottogruppo ha suggerito che i benefici del trattamento con steroidi erano associati a un esito più favorevole nei pazienti con precedenti esacerbazioni che necessitavano di ricovero in ospedale.70 È possibile che la risposta di questi pazienti possa essere maggiore dopo un trattamento ripetuto con steroidi rispetto a quelli che non avevano ricevuto in precedenza un trattamento sistemico. Gli eventi avversi non sono sufficientemente noti, in particolare nel medio e lungo termine – un grave inconveniente data l’alta prevalenza di co-morbidità nella maggior parte di questi pazienti anziani. Sebbene la durata e il dosaggio ottimali del trattamento con steroidi non siano stati stabiliti, una dose iniziale di 30-40 mg/die e una durata del trattamento di 7 giorni sono stati costantemente raccomandati.

Antibiotici

L’uso degli antibiotici nelle esacerbazioni della BPCO rimane incerto nonostante il loro ampio uso. È improbabile che la maggioranza dei pazienti possa beneficiare di un breve ciclo di antibiotici durante le esacerbazioni (tabella 1). L’eziologia più frequente di un’esacerbazione è l’infezione delle vie aeree inferiori e/o l’inquinamento atmosferico, anche se la causa di un terzo delle esacerbazioni è ancora ignorata.82 I pazienti con BPCO hanno batteri in alte concentrazioni nelle loro vie aeree inferiori sia durante le esacerbazioni che in condizioni stabili (colonizzazione delle vie aeree).83,84 Questo concetto del ruolo causale dei microorganismi batterici è stato rafforzato dall’isolamento di nuovi ceppi di un patogeno batterico con sviluppo di risposte immunitarie specifiche.85,86 I microrganismi batterici predominanti recuperati dalle vie aeree di pazienti con esacerbazioni lievi sono Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Moraxella catarrhalis83 mentre, nei pazienti con gravi episodi di BPCO, i bacilli Gram negativi enterici e Pseudomonas aeruginosa possono essere più importanti.84 Le infezioni virali (picornavirus, influenza A e virus respiratorio sinciziale) hanno probabilmente un ruolo nelle esacerbazioni gravi.87,88

Uno studio seminale di Anthonisen et al89 ha fornito una forte evidenza che gli antibiotici hanno un effetto significativo sul PEFR e portano a una risoluzione più precoce di tutti e tre i sintomi cardinali che definiscono le esacerbazioni (aumento della dispnea, aumento del volume dell’espettorato e aumento della purulenza dell’espettorato). Stockley et al90 hanno mostrato una relazione tra la purulenza dell’espettorato e la presenza di batteri, suggerendo che questi pazienti dovrebbero essere trattati con antibiotici se presentano anche almeno uno degli altri due sintomi (dispnea o aumento del volume dell’espettorato). Delle tre revisioni sistematiche sull’uso del trattamento antibiotico in presenza di espettorato purulento,34,91,92 la più recente 92 ha osservato una riduzione del rischio di mortalità, fallimento del trattamento e purulenza dell’espettorato. Tuttavia, questi risultati devono essere considerati con una certa cautela, data la differenza nella selezione dei pazienti, la scelta dell’antibiotico, il piccolo numero di studi e la mancanza di controllo per altri interventi terapeutici che influenzano il risultato. Rispetto al placebo, i pazienti con esacerbazioni ventilati meccanicamente e trattati con un antibiotico orale (ofloxacina) avevano una mortalità ridotta, necessitavano di un minor numero di antibiotici aggiuntivi e avevano una minore durata del trattamento con il ventilatore e della degenza ospedaliera.93

Secondo le raccomandazioni GOLD,10 gli antibiotici dovrebbero essere somministrati ai pazienti con esacerbazioni con i tre sintomi principali,89 a quelli con due sintomi a condizione che sia presente una maggiore purulenza dell’espettorato e a quelli che sono malati critici e necessitano di supporto meccanico. La via orale è preferita ed è più economica.10 La loro somministrazione deve essere basata sui modelli di resistenza batterica locale9 e il loro uso deve essere mantenuto per un periodo di 3-10 giorni (tabella 2).10 Se una esacerbazione risponde male al trattamento antibiotico empirico, il paziente deve essere rivalutato per le complicazioni con una rivalutazione microbiologica se necessario.

Stimolanti respiratori

Negli anni 70 e 80 sia il doxapram94 che l’almitrina bismesilato10,95 erano nel loro periodo d’oro ed erano i due farmaci più raccomandati per il trattamento dell’insufficienza respiratoria ipercapnica cronica e acuta nei pazienti con BPCO. Tuttavia, l’almitrina, un chemorecettore periferico relativamente specifico, era associata a gravi effetti avversi (neuropatia periferica e perdita di peso) nella BPCO stabile senza effetti significativi sulla mortalità o sulla qualità della vita. Gravi difetti nel disegno degli RCT insieme alla solidità degli effetti basati sull’evidenza della ventilazione non invasiva (NIV) nei pazienti con BPCO acuta hanno relegato l’uso del doxapram a quelle situazioni cliniche molto insolite in cui la NIV non è disponibile o non è indicata.12

Terapie aggiuntive

Un adeguato bilancio dei fluidi con particolare attenzione alla somministrazione di diuretici,13 aspetti nutrizionali, anticoagulanti e agenti cardiovascolari sono le misure standard più complementari.10 In ogni momento, i medici imporranno con forza misure severe contro il fumo di sigaretta attivo.