Informazioni generali
Evista (raloxifene cloridrato) è un estrogenagonista/antagonista, indicato come un recettore selettivo degli estrogeni (SERM) e appartiene alla classe di composti benzotiofenici. Le azioni biologiche di raloxifene sono in gran parte mediate attraverso il legame ai recettori degli estrogeni. Questo bindingresults nell’attivazione delle vie estrogeniche in alcuni tessuti (agonismo) e nel blocco delle vie estrogeniche in othertissues (antagonismo).
Evista è specificamente approvato per il trattamento e l’osteoporosi del preventionof in donne in postmenopausa, la riduzione del rischio di cancro al seno invasivo in donne in postmenopausa con osteoporosi e la riduzione del rischio di cancro al seno invasivo in donne in postmenopausa ad alto rischio di cancro al seno invasivo. Evista è fornito come una compressa da 60 mg progettata per la somministrazione orale. La dose iniziale raccomandata del farmaco è di una compressa da 60 mg al giorno, che può essere somministrata in qualsiasi momento della giornata senza tener conto dei pasti.
Risultati clinici
Approvazione della FDA
L’approvazione di Evista si è basata sui risultati di diversi studi clinici.
Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale
Effetto sull’incidenza delle fratture
Questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, multinazionale ha arruolato 7.705 donne in postmenopausa con osteoporosi. Nei soggetti senza fratture al basale, la percentuale con una o più di una nuova frattura vertebrale dopo tre anni era dell’1,9% nel braccio Evista contro il 4,3% nel braccio placebo. Nei soggetti con una o più di una frattura al basale, la percentuale di quelli con una o più di una frattura aggiuntiva dopo tre anni era del 14,1% nel braccio Evista contro il 20,2% nel braccio placebo. In tutti i soggetti randomizzati la percentuale con una o più di una nuova frattura vertebrale clinica (dolorosa) dopo tre anni è stata dell’1,8% nel braccio Evista contro il 3,1% nel braccio placebo.
Istologia ossea
Le biopsie ossee per l’istomorfometria qualitativa e quantitativa sono state ottenute al basale e dopo 2 anni di trattamento. Su 56 biopsie valutabili, ci sono state diminuzioni statisticamente significative del tasso di formazione ossea per volume di tessuto, coerentemente con una riduzione del turnover osseo. La qualità ossea normale è stata mantenuta, senza evidenza di osteomalacia, fibrosi midollare, tossicità cellulare o tessuto osseo.
Effetto sull’endometrio
Lo spessore endometriale è stato valutato annualmente in un sottoinsieme della popolazione dello studio (1781 soggetti) per 3 anni. Le donne trattate con placebo hanno avuto una diminuzione media di 0,27 mm dal basale nello spessore endometriale durante i 3 anni, mentre le donne trattate con Evista hanno avuto un aumento medio di 0,06 mm.
Prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale
Sono stati condotti tre studi di prevenzione dell’osteoporosi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco: uno studio nordamericano che ha arruolato 544 donne; uno studio europeo che ha arruolato 601 donne; e uno studio internazionale che ha arruolato 619 donne sottoposte a isterectomia. Tutti i soggetti hanno ricevuto placebo o Evista (60mg/die) entrambi in combinazione con un’integrazione di calcio (400-600 mg/die).
Effetto sulla densità minerale ossea
In confronto al placebo gli aumenti di BMD per ciascuno dei tre studi erano statisticamente significativi a 12 mesi e sono stati mantenuti a 24 mesi (p=0,001). Questo includeva aumenti di BMD nell’anca totale, nel collo del femore, nel trocantere, nell’intertrocantere e nella colonna lombare. Evista ha anche aumentato la BMD rispetto al placebo nel corpo totale dall’1,3% al 2,0% e nel triangolo di Ward (anca) dal 3,1% al 4,0%.
Effetto sull’endometrio
Lo spessore endometriale è stato valutato da 831 donne in tutti i dosegroups ogni 6 mesi per 24 mesi. Le donne trattate con placebo hanno avuto un aumento medio di 0,04 mm dal basale nello spessore endometriale in 2 anni, mentre le donne trattate con Evista hanno avuto un aumento medio di 0,09 mm.
Riduzione del rischio di cancro invasivo al seno in donne in postmenopausa con osteoporosi
Più Trial
Questo studio multinazionale randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, ha valutato l’effetto di Evista (60 mg/die) sull’incidenza del cancro al seno come endpoint secondario di sicurezza. Dopo quattro anni, Evista ha ridotto l’incidenza di tutti i tumori al seno del 62%, rispetto al placebo (HR 0,38, 95% CI 0,22-0,67). Evista ha anche ridotto l’incidenza del cancro invasivo al seno del 71%, rispetto al placebo (ARR 3,1 per 1000 donne-anno); ciò è dovuto principalmente a una riduzione dell’80% dell’incidenza del cancro invasivo al seno ER-positivo nel gruppo Evista rispetto al placebo.
Test CORE
L’effetto di Evista sull’incidenza di cancro invasivo al seno è stato valutato per altri 4 anni in uno studio di follow-up condotto in un sottogruppo di donne in postmenopausa originariamente arruolate nel MOREtrial. Le donne non sono state randomizzate e quindi hanno continuato la terapia con Evista da 60 mg al giorno. Evista ha ridotto l’incidenza del cancro invasivo al seno del 56% rispetto al placebo (ARR 3.0 per 1000 donne-anno); ciò è dovuto principalmente ad una riduzione del 63% dell’incidenza del cancro invasivo al seno ER-positivo nel gruppo Evista rispetto al placebo. Non c’è stata alcuna riduzione dell’incidenza del cancro al seno ER-negativo. In un sottogruppo di donne in postmenopausa seguite per un massimo di 8 anni dalla randomizzazione in PIÙ alla fine diCORE, Evista (60 mg/giorno) ha ridotto l’incidenza di cancro invasivo al seno del 60% nelle donne a cui è stato assegnato Evista rispetto al placebo (HR0.40, 95% CI 0.21, 0.77; ARR 1.95 per 1000 donne-anno); ciò era dovuto principalmente a una riduzione del 65% dell’incidenza di cancro al seno invasivo ER-positivo nel gruppo Evista rispetto al placebo.
RUTH Trial
Questo studio multinazionale randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, ha arruolato 10.101 donne in postmenopausa ad aumentato rischio di eventi coronarici. Le donne sono state seguite per una mediana di 5,6 anni dopo il trattamento. Evista (60 mg/die) ha ridotto l’incidenza del cancro al seno invasivo del 44% rispetto al placebo; ciò è dovuto principalmente a una riduzione del 55% del cancro al seno invasivo ER-positivo nel gruppo Evista rispetto al placebo (ARR 1,2 per 1000 donne-anno).Non c’è stata alcuna riduzione del cancro invasivo al seno ER-negativo.
Riduzione del rischio di cancro invasivo al seno in donne in postmenopausa ad alto rischio di cancro invasivo al seno
STAR Trial
Questo studio randomizzato, in doppio cieco, ha arruolato 19.747 donne in postmenopausa nel Nord America. Lo studio è stato progettato per confrontare gli effetti di Evista (60 mg/giorno) rispetto al tamoxifene (20 mg/giorno) per 5 anni sulla riduzione dell’incidenza del cancro invasivo al seno. Evista non era superiore al tamoxifene nel ridurre l’incidenza del cancro invasivo al seno. I tassi di incidenza osservati di cancro invasivo al seno erano Evista 4,4 e tamoxifene 4,3 per 1000 donne all’anno.
Effetti sulla malattia cardiovascolare
Nel trial multinazionale randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, denominato RUTH, 10.101 donne in postmenopausa con malattia cardiaca documentata o ad aumentato rischio di eventi coronarici, hanno ricevuto Evista 60 mg/giorno. Sono state osservate per un follow-up mediano di 5,6 anni. Nessun beneficio cardiovascolare è stato dimostrato dopo il trattamento con Evista e nessun aumento o diminuzione significativa è stata osservata per gli eventi coronarici. È stato osservato un aumento del rischio di morte per ictus dopo il trattamento con Evista: 59 (1,2%) donne trattate con Evista sono morte a causa di un ictus rispetto a 39 (0,8%) donne trattate con placebo (2,2 contro 1,5 per 1000 donne-anno; hazardratio 1,49; 95% intervallo di confidenza, 1,00-2,24; p=0,0499).
Effetti collaterali
Gli eventi avversi associati all’uso di Evista possono includere, ma non solo, i seguenti:
- Flash caldi
- Infezione del corpo
- Arthralgia
- Sindrome influenzale
- Rinite
- Bronchite
- Mal di testa
Meccanismo d’azione
Evista (raloxifene cloridrato) è un estrogenagonista/antagonista, indicato come un recettore selettivo degli estrogeni (SERM) e appartiene alla classe dei composti benzotiofenici. Le azioni biologiche di raloxifene sono in gran parte mediate attraverso il legame ai recettori degli estrogeni. Questo bindingresults in attivazione delle vie estrogeniche in alcuni tessuti (agonismo) e e il blocco delle vie estrogeniche in othertissues (antagonismo). L’attività agonistica o antagonistica di ofraloxiffene dipende dal grado di reclutamento di coattivatori e corepressori al recettore degli estrogeni (ER) target gene promotors.Raloxifene sembra agire come un agonista degli estrogeni nelle ossa. Itdecreases bone resorption and bone turnover, increases bone mineraldensity and decreases fracture incidence.
Literature References
Ozmen B, Kirmaz C, Aydin K, Kafesciler SO, Guclu F,Hekimsoy Z. Influenza del recettore selettivo degli estrogeni (cloridrato di raloxifene) su IL-6, TNF-alfa, TGF-beta1 e marcatori di turnover osseo nel trattamento della postmenopausaosteoporosi. European Cytokine Network 2007 Sep7;18(3):31-36
Fryar-Tita EB, Das JR, Davis JH, Desoto JA, Green S,Southerland WM, Bowen D Raloxifene e agenti selettivi specifici del ciclo cellulare: un caso per l’inclusione del raloxifene nelle terapie di trattamento del cancro al seno. AnticancerResearch 2007 May-Jun;27(3B):1393-9.
Cauley JA, Song J, Dowsett SA, Mershon JL, CummingsSR fattori di rischio per il cancro al seno nelle donne anziane: therelative contributo della densità minerale ossea e altri fattori di rischio stabiliti. Breast Cancer Research and Treatment 2007Apr;102(2):181-8
Lippman ME, Cummings SR, Disch DP, Mershon JL, DowsettSA, Cauley JA, Martino S Effect of raloxifene on theincidence of invasive breast cancer in postmenopausal women withosteoporosis categorized by breast cancer risk. Clinical cancerresearch: an official journal of the American Association forCancer Research 2006 Sep 1;12(17):5242-7
Siris ES, Harris ST, Eastell R, Zanchetta JR, GoemaereS, Diez-Perez A, Stock JL, Song J, Qu Y, Kulkarni PM, Siddhanti SR, Wong M, Cummings SR; Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE) Investigators Skeletal effects of raloxifene after 8years: results from the continuing outcomes relevant to Evista(CORE) study. Journal of bone and mineral research: theofficial journal of the American Society for Bone and MineralResearch 2005 Sep;20(9):1514-24
Kawagoe J, Ohmichi M, Takahashi T, Ohshima C, Mabuchi S, Takahashi K, Igarashi H, Mori-Abe A, Saitoh M, Du B, Ohta T, KimuraA, Kyo S, Inoue M, Kurachi H Raloxifene inibisce l’up-regulation indotta dagli estrogeni dell’attività della telomerasi in una linea cellulare di cancro al seno umano. The Journal of Biological Chemistry 2003 Oct 31;278(44):43363-72
Kim HT, Kim BC, Kim IY, Mamura M, Seong DH, Jang JJ, KimSJ Raloxifene, un agonista/antagonista estrogenico misto, induce l’apoptosi attraverso la scissione di BAD in cellule tumorali umane TSU-PR1.The Journal of Biological Chemistry 2002 Sep6;277(36):32510-5
Informazioni aggiuntive
Per ulteriori informazioni su Evista o sul trattamento/prevenzione dell’osteoporosi e sulla riduzione del rischio di cancro al seno nelle donne in postmenopausa, visita la pagina web di Evista.