Hypocalcemia

Le cause di ipocalcemia includono le seguenti:

• Ipoalbuminemia
• Ipomagnesiemia
• Iperfosfatemia
• Legame proteico multifattoriale migliorato e chelazione anionica
• Effetti dei farmaci
• Effetti chirurgici
• Carenza o resistenza di PTH
• Carenza o resistenza di vitamina D

Ipoalbuminemia

L’ipoalbuminemia è la causa più comune di ipocalcemia. Le cause includono cirrosi, nefrosi, malnutrizione, ustioni, malattie croniche e sepsi. Nei pazienti che sono criticamente malati, bassi livelli di calcio possono essere semplicemente dovuti all’ipoalbuminemia, che non ha alcun significato clinico perché la frazione attiva (ionizzata) non è interessata. Tuttavia, per evitare di perdere un secondo disturbo ipocalcemico, misurare il livello di calcio ionizzato ogni volta che il livello di albumina è basso.

In un paziente con ipocalcemia, la misurazione dell’albumina sierica è essenziale per distinguere la vera ipocalcemia, che comporta una riduzione del calcio sierico ionizzato, dall’ipocalcemia fittizia, cioè una diminuzione del calcio totale, ma non ionizzato. Per correggere l’ipoalbuminemia, aggiungere 0,8 mg/dL al calcio sierico totale per ogni diminuzione di 1,0 g/dL di albumina al di sotto di 4,0 g/dL.

Ipocalcemia legata all’ormone paratiroideo

L’ipoparatiroidismo può essere ereditario o acquisito. Le varietà ereditaria e acquisita condividono gli stessi sintomi, anche se l’ipoparatiroidismo ereditario tende ad avere un inizio graduale.

L’ipoparatiroidismo acquisito può derivare da quanto segue:

• Irradiazione del collo/terapia con radiodio
• Postparatiroidectomia in pazienti in dialisi
• Inavvertita rimozione chirurgica (può essere transitoria o permanente)
• Malattia infiltrativa (es, emocromatosi, malattia granulomatosa, talassemia, amiloidosi, o infiltrazione maligna metastatica

L’ipoparatiroidismo a esordio tardivo può essere visto come parte di un disordine autoimmune complesso che coinvolge l’insufficienza ovarica e surrenalica. La candidosi mucocutanea, l’alopecia, la vitiligine e l’anemia perniciosa sono associate a questo disordine, che è indicato come malattia autoimmune polighiandolare (PGA I).

L’ipoparatiroidismo ereditario può essere familiare o sporadico, e può verificarsi come entità isolata o può essere associato ad altre manifestazioni endocrine. Le forme familiari includono l’autosomica dominante e l’autosomica recessiva, così come una forma legata al sesso ad insorgenza precoce, per la quale il gene è stato localizzato sul braccio lungo del cromosoma X.

L’ipoparatiroidismo sporadico ad insorgenza tardiva è una caratteristica di diverse sindromi ereditarie. Queste sindromi, e le loro caratteristiche associate, sono le seguenti:

• Sindrome di DiGeorge: cardiopatia congenita, palatoschisi/ labbro spaccato e facies anomala
• Sindrome di Kearns-Sayre: blocco cardiaco, retinite pigmentosa e oftalmoplegia
• Sindrome di Kenny-Caffey: stenosi midollare delle ossa lunghe e ritardo della crescita

Pseudoipoparatiroidismo

Lo pseudoipoparatiroidismo è caratterizzato dalla resistenza degli organi finali agli effetti del PTH. Il PTH si lega al recettore del PTH che, a sua volta, attiva il cAMP attraverso le proteine regolatrici dei nucleotidi di guanina (Gs). Queste proteine sono costituite da subunità alfa, beta e gamma.

Lo pseudoipoparatiroidismo è classificato nei tipi I e II. Il tipo I è ulteriormente suddiviso in Ia, Ib e Ic.

Tipo Ia

Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia risulta da una diminuzione della proteina Gs-alfa. Questo disordine comprende le caratteristiche biochimiche dello pseudoipoparatiroidismo insieme alle seguenti caratteristiche somatiche dell’osteodistrofia ereditaria di Albright (AHO):

• Bassa statura
• Ritardo mentale
• Obesità
• Faccia rotondafaccia rotonda
• Brachymetacarpia
• Brachymetatarsia
• Formazione ossea sottocutanea

I risultati di laboratorio nell’AHO includono ipocalcemia, iperfosfatemia (con livelli di PTH normali o alti) e basso livello di calcitriolo. La vitamina D può essere diminuita a causa dell’inibizione dai livelli elevati di fosforo e dalla diminuzione della stimolazione del PTH della 25-idrossivitamina D 1-alfa-idrossilasi. I bassi livelli di calcitriolo, a loro volta, possono causare la resistenza agli effetti ipercalcemici del PTH nell’osso.

Il difetto della proteina Gs-alfa non si limita agli effetti del PTH ma colpisce anche altri sistemi ormonali (es. resistenza al glucagone, ormone stimolante la tiroide, gonadotropine). Il gene per la proteina Gs-alfa si trova sul cromosoma 20. Alcuni membri della famiglia portano la mutazione e mostrano il fenotipo AHO ma non hanno pseudoipoparatiroidismo. Questo è chiamato pseudo-pseudoipoparatiroidismo.

Tipo Ib e Ic

Nello pseudoipoparatiroidismo di tipo Ib, i pazienti non presentano le caratteristiche somatiche di AHO. Questi pazienti hanno una proteina Gs-alfa normale, con una resistenza ormonale al PTH – una risposta cAMP alterata al PTH, suggerendo che il difetto si trova sul recettore. A quale livello il recettore è interessato non è ancora chiaro.

Nello pseudoipoparatiroidismo di tipo Ic, i pazienti presentano una resistenza a più recettori ormonali. Tuttavia, l’espressione della proteina Gs-alfa è normale.

Tipo II

Nello pseudoipoparatiroidismo di tipo II, il PTH aumenta normalmente il cAMP ma non riesce ad aumentare i livelli di calcio nel siero o l’escrezione urinaria di fosfato, suggerendo che il difetto è situato a valle della generazione di cAMP. Questi pazienti presentano ipocalcemia, ipofosfaturia ed elevati livelli di PTH immunoreattivo (iPTH). Questi risultati si verificano anche nella carenza di vitamina D, ma nei pazienti con una carenza di vitamina D, tutti i parametri tornano alla normalità dopo la somministrazione di vitamina D.

Ipomagnesiemia

L’ipomagnesiemia grave può portare all’ipocalcemia che è resistente alla somministrazione di calcio e vitamina D. La causa abituale dell’ipomagnesiemia è la perdita attraverso i reni (per esempio, diuresi osmotica, farmaci) o il tratto gastrointestinale (per esempio, diarrea cronica, pancreatite grave, bypass o resezione del piccolo intestino). Questi pazienti si presentano con livelli di PTH bassi o inappropriatamente normali in presenza di ipocalcemia.

Il meccanismo dell’ipocalcemia comprende la resistenza al PTH nelle ossa e nei reni, così come una diminuzione della secrezione di PTH. Il ripristino acuto del magnesio corregge rapidamente il livello di PTH, suggerendo che l’ipomagnesiemia colpisce il rilascio di PTH, piuttosto che la sua sintesi.

Carenza di vitamina D

La vitamina D è un cofattore necessario per la normale risposta al PTH, e la carenza di vitamina D rende PTH inefficace. Uno scarso apporto nutrizionale, un’insufficienza renale cronica o una ridotta esposizione alla luce del sole possono causare una carenza di vitamina D.

Le attuali RDA (Recommended Dietary Allowances) per la vitamina D sono 600 UI di vitamina D al giorno per gli adulti da 1 a 70 anni di età e 800 UI al giorno per quelli oltre i 70 anni. Gli studi hanno dimostrato che, nonostante l’assunzione adeguata, l’insufficienza di vitamina D può ancora verificarsi e portare ad un aumento del PTH e conseguente turnover osseo. Gli studi hanno anche dimostrato che l’assunzione alimentare di vitamina D varia notevolmente in base alla razza e all’età. In una revisione dei dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III dal 2001-2006, il 32% delle donne afroamericane era a rischio di carenza di vitamina D – definita come livelli sierici di 25-idrossivitamina D (24D) < 30 nmol/L – rispetto al solo 3% delle donne bianche.

Uno studio osservazionale su adulti anziani ha rilevato che il 74% degli studiati era carente di vitamina D, definita come concentrazioni di 25(OH)D < 32 ng/mL, nonostante l’assunzione di più di 400-600 IU/d, che era la RDA raccomandata al momento. Gli autori di questo studio hanno suggerito che gli individui anziani possono richiedere fino a 1000 UI al giorno.

Lieve ipovitaminosi D può non essere banale. In una popolazione anziana con un PTH aumentato e osteoporosi, la risposta all’alendronato era attenuata. Questa attenuazione è stata migliorata quando è stata somministrata la vitamina D.

Assorbimento alterato

Numerose condizioni possono compromettere l’assorbimento della vitamina D. Le malattie del piccolo intestino, come la celiachia, il bypass gastrico (in particolare il bypass gastrico Roux-en-Y ad arto lungo), la steatorrea e le malattie pancreatiche possono portare a bassi livelli di vitamina D.

Rachitismo da carenza di pseudovitamina D

Questa condizione è secondaria a una mutazione autosomica del gene della 1-idrossilasi. In definitiva, il calcidiolo non viene idrossilato a calcitriolo e il calcio non viene assorbito in modo appropriato. Questa condizione è considerata una carenza di pseudovitamina D perché alte dosi di vitamina D possono superare i risultati clinici e biochimici di questa malattia.

Rachitismo ereditario da vitamina D

Questa condizione è estremamente rara ed è causata da una mutazione nel recettore della vitamina D. Tipicamente, questa condizione si presenta entro i primi 2 anni di vita.

Malattia epatica

La malattia del fegato con diminuzione della funzione sintetica può causare carenza di vitamina D da diverse fonti, come segue:

• compromessa 25-idrossilazione della vitamina D
• Diminuzione dei sali biliari con malassorbimento della vitamina D
• Diminuita sintesi della proteina legante la vitamina D
• Altri fattori

I pazienti con cirrosi e osteomalacia hanno livelli bassi o normali di calcitriolo, suggerendo che altri fattori possono interferire con la funzione della vitamina D o sono sinergici con il malassorbimento o la ridotta esposizione al sole. Questi pazienti richiedono la somministrazione di calcidiolo o calcitriolo per il trattamento dell’ipocalcemia.

Malattia renale

La malattia renale cronica porta ad una diminuzione della conversione della 25-idrossivitamina D nella sua forma attiva 1,25-diidrossivitamina D, in particolare quando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) scende sotto i 30 mL/min. Questo si traduce in un aumento del PTH. In definitiva, l’aumentato assorbimento di fosforo e calcio può portare alla deposizione di minerali di calcio-fosforo nei tessuti molli. Nelle prime fasi dell’insufficienza renale, l’ipocalcemia può verificarsi a causa della diminuzione della produzione di calcitriolo e di una conseguente diminuzione dell’assorbimento intestinale del calcio.

Sindrome dell’osso affamato

La correzione chirurgica dell’iperparatiroidismo primario o secondario può essere associata a una grave ipocalcemia dovuta a un rapido aumento del rimodellamento osseo. L’ipocalcemia risulta se il tasso di mineralizzazione scheletrica supera il tasso di riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.

Un quadro meno grave si osserva anche dopo la correzione della tireotossicosi, dopo l’istituzione della terapia con vitamina D per l’osteomalacia, e con tumori associati alla formazione ossea (ad esempio, prostata, seno, leucemia). Tutti questi stati patologici provocano un’ipocalcemia dovuta alla mineralizzazione di grandi quantità di osteoide non mineralizzato.

Pancreatite acuta

La pancreatite può essere associata a tetania e ipocalcemia. È causata principalmente dalla precipitazione di saponi di calcio nella cavità addominale, ma il rilascio di calcitonina stimolato dal glucagone e la diminuzione della secrezione di PTH possono giocare un ruolo.

Quando il pancreas è danneggiato, gli acidi grassi liberi sono generati dall’azione della lipasi pancreatica. I sali di calcio insolubili sono presenti nel pancreas, e gli acidi grassi liberi chelano avidamente i sali, con conseguente deposito di calcio nel retroperitoneo. Inoltre, l’ipoalbuminemia può far parte del quadro clinico, con conseguente riduzione del calcio sierico totale. Nei pazienti con abuso concomitante di alcol, uno scarso apporto nutrizionale di calcio e vitamina D, così come l’ipomagnesiemia di accompagnamento, possono predisporre questi pazienti all’ipocalcemia.

Iperfosfatemia

L’iperfosfatemia può essere vista nella malattia critica e nei pazienti che hanno ingerito clisteri contenenti fosfato. Il fosfato lega avidamente il calcio, causando un’ipocalcemia acuta. L’ipocalcemia acuta secondaria all’iperfosfatemia può anche risultare da un’insufficienza renale o da un eccesso di rottura dei tessuti a causa della rabdomiolisi o della lisi tumorale.

Nell’iperfosfatemia acuta, il calcio si deposita principalmente nell’osso ma anche nel tessuto extrascheletrico. Al contrario, nell’iperfosfatemia cronica, che è quasi sempre dovuta all’insufficienza renale cronica, l’efflusso di calcio dall’osso è inibito e l’assorbimento di calcio è basso, a causa della ridotta sintesi renale di 1,25-diidrossivitamina D. Tuttavia, altre conseguenze dell’insufficienza renale, tra cui una compromissione primaria della sintesi di calcitriolo, contribuiscono anche all’ipocalcemia.

Medicazioni

I pazienti che ricevono l’agente calcimetico cinacalcet per aiutare a controllare l’iperparatiroidismo secondario nell’insufficienza renale possono sperimentare ipocalcemia come risultato dell’inibizione acuta del rilascio di PTH. L’ipocalcemia clinicamente significativa si verifica in circa il 5% dei pazienti trattati con cinacalcet.

L’ipocalcemia può verificarsi anche in pazienti trattati con alcuni farmaci chemioterapici. Per esempio, il cisplatino può indurre ipocalcemia causando ipomagnesiemia, e la terapia combinata con 5-fluorouracile e leucovorin può causare ipocalcemia lieve (65% dei pazienti in una serie), probabilmente diminuendo la produzione di calcitriolo. Inoltre, il danno renale acuto e l’ipocalcemia sono stati riportati come effetti avversi in pazienti che ricevono gli inibitori della proteina 1 (PD-1) della morte cellulare programmata nivolumab e pembrolizumab.

L’ipocalcemia può derivare dal trattamento dell’ipercalcemia con bifosfonati, in particolare l’acido zoledronico, che è significativamente più potente di altri bifosfonati nel sopprimere la formazione e la funzione degli osteoclasti. I pazienti che ne sono affetti sembrano mancare di un’adeguata risposta del PTH alla diminuzione dei livelli sierici di calcio.

Ipocalcemia e osteomalacia sono state descritte con una terapia prolungata con anticonvulsivanti (per esempio, fenitoina, fenobarbital). I meccanismi differiscono a seconda della classe di anticonvulsivi; per esempio, la fenitoina induce gli enzimi del citocromo P450 e aumenta il catabolismo della vitamina D.

Foscarnet è un farmaco usato per trattare infezioni refrattarie da citomegalovirus e herpes in pazienti che sono immunocompromessi, e complessano il calcio ionizzato e, quindi, abbassano le concentrazioni di calcio ionizzato, potenzialmente causando ipocalcemia sintomatica. Pertanto, la concentrazione di calcio ionizzato deve essere misurata alla fine di un’infusione di foscarnet.

Denosumab è un anticorpo monoclonale completamente umano contro il recettore attivatore del ligando del fattore nucleare kappaB (RANKL), un fattore di differenziazione degli osteoclasti. Inibisce la formazione degli osteoclasti, diminuisce il riassorbimento osseo, aumenta la densità minerale ossea (BMD) e riduce il rischio di frattura. Vedere l’indice di frattura con il noto calcolatore di densità minerale ossea (BMD).

Negli studi sul denosumab, tutte le donne sono state integrate con calcio quotidiano (1000 mg) e vitamina D (400-800 U). Una piccola percentuale di donne negli studi sul denosumab ha avuto una diminuzione del livello di calcio nel siero a meno di 8,5 mg/dl. Tuttavia, in pazienti con condizioni che predispongono all’ipocalcemia, come la malattia renale cronica, le sindromi da malassorbimento o l’ipoparatiroidismo, può verificarsi un’ipocalcemia sintomatica. Il nadir del calcio sierico avviene circa 10 giorni dopo la somministrazione. Pertanto, denosumab non deve essere somministrato a pazienti con ipocalcemia preesistente fino alla sua correzione. Inoltre, i pazienti con condizioni che predispongono all’ipocalcemia (cioè, malattia renale cronica e clearance della creatinina < 30 mL/min) devono essere monitorati per l’ipocalcemia.

L’ipocalcemia sintomatica durante la trasfusione di sangue o plasma citrato è rara, perché i pazienti sani metabolizzano rapidamente il citrato nel fegato e nei reni. Tuttavia, una caduta clinicamente importante nella concentrazione di calcio ionizzato nel siero può verificarsi se il metabolismo del citrato è compromesso a causa di insufficienza epatica o renale o se grandi quantità di citrato sono date rapidamente, per esempio, durante lo scambio di plasma o una trasfusione massiccia di sangue.

I preparati di fosfato di sodio, disponibili in forma acquosa e in compresse, sono usati per pulire l’intestino prima delle procedure GI come la colonscopia. In alcune popolazioni, questi agenti possono portare a iperfosfatemia acuta e successiva ipocalcemia. I fattori di rischio includono i seguenti:

• insufficienza renale
• età avanzata
• insufficienza cardiaca cronica
• Insufficienza epatica
• Deplezione di volume
• Uso di angiotensina-inibitori dell’enzima di conversione (ACE) o farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAIDS)

Alcuni coloranti di contrasto radiografici possono contenere acido etilendiamminotetraacetico (EDTA), chelata il calcio nel siero, riducendo così la concentrazione di calcio ionizzato nel siero, con conseguente ipocalcemia. Il materiale di contrasto a base di gadolinio può falsamente abbassare i livelli di calcio nel siero e dovrebbe essere preso in considerazione se i livelli vengono prelevati poco dopo la risonanza magnetica.

Raramente, un’assunzione eccessiva di fluoruro può causare ipocalcemia; questo effetto è presumibilmente mediato dall’inibizione del riassorbimento osseo. L’eccesso di fluoro nelle forniture di acqua pubblica e l’ingestione di detergenti contenenti fluoro sono stati associati a bassi livelli di calcio nel siero. In questo caso, si pensa che l’ipocalcemia sia dovuta a tassi eccessivi di mineralizzazione scheletrica secondaria alla formazione del complesso difluoruro di calcio.

Gli inibitori della pompa protonica (PPI) e i bloccanti del recettore dell’istamina-2 (per esempio, la cimetidina) riducono la produzione di acido gastrico; questo rallenta la scomposizione dei grassi, che è necessaria per complessare il calcio per l’assorbimento intestinale. È stata fatta un’associazione con questi farmaci e un aumento del rischio di fratture dell’anca nei pazienti anziani a causa della diminuzione dell’assorbimento del calcio.

Altri effetti dei farmaci che possono portare all’ipocalcemia sono i seguenti:

• Calcitonina e bifosfonati causano chelazione e inibizione degli organi finaliinibizione degli organi finali
• Il glicole etilenico si complessifica con il calcio
• Gli estrogeni inibiscono il riassorbimento osseo
• Alluminio e alcol sopprimono il PTH

Maggiore legame delle proteine e chelazione degli anioni

Il legame delle proteine è potenziato da un pH elevato e dal rilascio di acidi grassi liberi in stati di elevata catecolamina. La chelazione degli anioni si osserva in stati di fosfato elevato (per esempio, insufficienza renale, rabdomiolisi, ischemia mesenterica, somministrazione orale di clisteri contenenti fosfato); stati di citrato elevato (per esempio, trasfusione massiccia di sangue, coloranti di radiocontrasto); ed elevati livelli di bicarbonato, lattato e ossalato.

Ipocalcemia nel dipartimento di emergenza

Le cause multifattoriali sono probabilmente le più clinicamente rilevanti nelle emergenze ipocalcemiche nel dipartimento di emergenza (ED). Queste includono le seguenti:

• Rabdomiolisi: aumento dei fosfati da creatina fosfochinasi (CPK) e altri anioni (cioè, lattato, bicarbonato) chelano il calcio

• La sindrome da shock tossico può causare ipocalcemia

• Livello elevato di calcitonina causa calcio basso

• Malignità: metastasi osteoblastiche (es. cancro al seno, cancro alla prostata) e sindrome da lisi tumorale possono causare ipocalcemia (con meccanismi diversi)

• Malattia infiltrativa: sarcoidosi, tubercolosi e emocromatosi possono infiltrarsi nelle paratiroidi, causando disfunzioni

• Cause tossicologiche includono ustione o ingestione di acido fluoridrico

• Pazienti traumatizzati con trasfusione massiccia hanno una compromissione dell’emostasi come effetto dell’ipocalcemia

Malattia critica e sepsi grave

La malattia acuta può portare all’ipocalcemia per molteplici ragioni. In uno studio, i 3 fattori più comuni identificati nei pazienti con ipocalcemia associata a malattia acuta erano ipomagnesiemia, insufficienza renale acuta e trasfusioni.

Nella sepsi gram-negativa, c’è una riduzione del calcio sierico totale e ionizzato. Il meccanismo di questo rimane sconosciuto, ma sembra essere associato a più fattori, tra cui livelli elevati di citochine (ad esempio, interleuchina-6, interleuchina-1, TNF-alfa), ipoparatiroidismo e carenza o resistenza alla vitamina D.

I tassi di mortalità sono aumentati nei pazienti con sepsi e ipocalcemia, rispetto ai pazienti che sono normocalcemici. Tuttavia, non ci sono chiare prove che il trattamento di pazienti critici con calcio supplementare alteri gli esiti.

Effetti post-chirurgici

Le seguenti procedure chirurgiche possono provocare ipocalcemia:

• La paratiroidectomia causa un’ipocalcemia transitoria dovuta alla resistenza del PTH dell’organo terminale nel primo giorno postoperatorio; inoltre, una lesione vascolare/paratiroidea può verificarsi come un contrattempo operativo; la supplementazione orale postoperatoria di calcio, con un dosaggio basato su un protocollo che considera le variabili del paziente che influenzano il rischio, può prevenire l’ipocalcemia postoperatoria in quasi tutti i casi.

• Pancreatectomia impedisce l’assorbimento del calcio nel duodeno e nel digiuno eliminando gli enzimi necessari

• La resezione intestinale può causare ipocalcemia riducendo la superficie disponibile per assorbire acidi grassi e calcio